La dosis de rifabutina resulta inadecuada cuando, además, se toma Kaletra® 

Keith Alcorn

La dosis estándar del antibiótico rifabutina (empleado en el tratamiento de la tuberculosis y de otras infecciones micobacterianas) probablemente sea inadecuada cuando se usa junto con el inhibidor de la proteasa (IP) Kaletra® (lopinavir/ritonavir), según informa un equipo de investigadores de EE UU en la edición del 1 de noviembre de Clinical Infectious Diseases.

El estudio también reveló que la mitad de los pacientes con VIH y tuberculosis activa presentaban unos niveles pico reducidos de rifabutina, incluso antes de empezar a tomar Kaletra®.

Los hallazgos subrayan la necesidad de investigar más las interacciones entre rifabutina y los fármacos antirretrovirales, en especial los empleados a menudo en el tratamiento de primera y segunda línea en entornos con recursos limitados. Asimismo, es necesario entender mejor hasta qué punto las concentraciones de los fármacos antituberculosos se ven reducidas en pacientes coinfectados por VIH, en comparación con los casos de adultos o niños que no tienen este virus.

Rifabutina se utiliza en EE UU como alternativa a rifampicina en personas que toman fármacos anti-VIH, ya que, en teoría, presenta un riesgo menor de interacciones con los inhibidores de la proteasa ó los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido (ITINN).

De todos modos, los niveles de rifabutina se ven afectados por los inhibidores de la proteasa. Un estudio farmacocinético realizado en voluntarios sanos ha llevado a la recomendación de que la dosis de rifabutina puede reducirse de 300mg diarios a 150mg tres veces a la semana cuando se administra junto con lopinavir/ritonavir.

Sin embargo, este consejo nunca se ha validado en pacientes que, además, tienen el virus de la inmunodeficiencia humana.

En este estudio, diez pacientes con tuberculosis activa e infección por VIH recibieron durante dos semanas un tratamiento con rifabutina (300mg tres veces a la semana), isoniazida, etambutol y pirazinamida, antes de iniciar una terapia antirretroviral basada en lopinavir/ritonavir, tenofovir y emtricitabina (FTC). En ese momento, la dosis de rifabutina se redujo a 150mg tres veces a la semana.

Ocho de los diez participantes eran hombres, ocho de origen afroamericano; la mediana de edad fue de 33,5 años y la mediana del índice de masa corporal (IMC) de 23,1 kg/m2 (lo que significa que ni estaban muy delgados ni tampoco obesos). [Una investigación publicada este año evidenció que, en el caso de otro fármaco antituberculoso -pirazinamida-, los pacientes con mayor índice de masa corporal mostraron unas concentraciones inadecuadas de fármaco, lo que llevó a señalar que es probable que la actual dosificación de algunos fármacos antituberculosos sólo sea óptima en pacientes con un peso corporal por debajo de lo normal].

Los niveles de rifabutina (concentración máxima [Cmax], tiempo máximo de acción [Tmax], área bajo la curva entre 0-24 y 0-48 horas [ABC0-24 y ABC0-48]) se midieron en tres visitas: semana 2-4 (estado estacionario de rifabutina sin lopinavir/ritonavir), semana 4-5 (estado estacionario de rifabutina tras la reducción de dosis y el añadido de lopinavir/ritonavir). Los niveles de rifabutina fueron determinados de nuevo a la semana 6-7, momento en que la dosis del fármaco se incrementó en los casos en que la concentración estaba por debajo de 0,30 µg/mL.

En la primera visita, la mitad de los pacientes presentaban unos niveles pico de rifabutina inferiores a los normales (<0,30 µg/mL), y en la segunda visita, tras cambiar a una dosis más reducida e iniciar la toma de Kaletra®, siete de los diez participantes mostraron un descenso de los niveles pico, lo que llevó a duplicar la dosis de rifabutina, dejándola en 300mg tres veces a la semana.

Antes de duplicar la dosis de rifabutina, sólo tres de los diez pacientes tenían concentraciones pico del fármaco por encima de 0,45 µg/mL, el nivel relacionado previamente con un resultado positivo del tratamiento en un estudio realizado por el Consorcio de Ensayos sobre Tuberculosis, que examinó el uso de rifabutina e isoniazida como tratamiento de esta enfermedad en pacientes con VIH (estudio 23A). En ese ensayo, el tener unos niveles pico por debajo del umbral mencionado se asoció con un mayor riesgo de recaída o de desarrollar resistencia a rifabutina.

El equipo de investigadores también descubrió que los valores de ABC0-24 estuvieron por debajo de los niveles relacionados con un mayor riesgo de desarrollar resistencia a rifamicina en el estudio 23A. (En el ensayo que nos ocupa, de los diez pacientes, uno experimentó una recaída de la tuberculosis y el desarrollo de resistencia a rifamicina).

Se concluyó que la dosis estándar de rifabutina en los pacientes con VIH (300mg, tres veces a la semana) es potencialmente inadecuada, y que una dosis de 150mg, tres veces por semana, cuando se toma además Kaletra®, también puede ser ineficaz.

Empleando los datos del estudio en un modelo farmacocinético, los investigadores consideran posible que los pacientes con VIH tengan que recibir 450mg de rifabutina, cinco veces a la semana, para alcanzar de forma fiable los niveles pico y la exposición total al fármaco relacionados con los resultados exitosos de tratamiento en el estudio 23A.

El estudio, por otra parte, evidenció que las concentraciones de lopinavir fueron bajas en la mayoría de los pacientes a las visitas 2 y 3, y es posible que haya que aumentarlas.

Lo autores recomienda realizar el seguimiento de los niveles tanto de rifabutina como de lopinavir cuando se usen de forma conjunta, y que se ajusten las dosis de forma adecuada, aunque esto puede no resultar práctico en entornos con pocos recursos (donde rifabutina resultará más asequible tras un acuerdo entre el fabricante Pfizer y la Iniciativa Clinton para el VIH/Sida). Es necesario investigar más para determinar el uso óptimo de rifabutina en entornos con recursos limitados, según declaró el profesor Gary Maartens, de la Universidad de Ciudad del Cabo (Sudáfrica), en un reciente encuentro internacional relacionado con la investigación sobre tuberculosis y VIH.

Referencias: Boulanger C, et al. Pharmacokinetic evaluation of rifabutin in combination with lopinavir-ritonavir in patients with HIV infection and active tuberculosis. Clin Infect Dis. 2009; 49: 1.305-1.311.

Weiner M, et al. Association between acquired rifamycin resistance and the pharmacokinetics of rifabutin and isoniazid among patients with HIV and tuberculosis. Clin Infect Dis. 2005; 40: 1.481-1.491.

Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).

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