Maraviroc muestra un resultado prometedor como microbicida en estudios preclínicos

Gus Cairns

Dos presentaciones, realizadas durante la XVII Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas [CROI], se centraron en el uso del inhibidor del CCR5 maraviroc (comercializado para el tratamiento del VIH como Celsentri® o Selzentry®) como un posible microbicida vaginal y rectal.

Una de ellas se refirió a un estudio en el que se evidenció que la aplicación vaginal de maraviroc consiguió proteger a cinco de cinco hembras de macacos rhesus frente a una exposición (mediante una única inyección de una dosis viral elevada) del virus quimérico humano/símico VIHS-162p3.

En el otro ensayo, se descubrió que los niveles de maraviroc en el semen de varones voluntarios fueron algo menores que en el plasma sanguíneo (al contrario que lo observado con los niveles en el fluido vaginal, que fueron 3,3 veces superiores), pero los niveles detectados en las biopsias de tejido rectal fueron mucho más altos que en sangre, lo que sugiere que este inhibidor del CCR5 podría ser un prometedor candidato a microbicida rectal.

En el primer estudio, las monas quedaron completamente protegidas con una dosis de 6 mg/mL de maraviroc y cuatro de las cinco recibieron protección con una dosis de 2 mg/mL.

La protección disminuyó con rapidez al aumentar el intervalo entre la aplicación de las dosis de microbicidas y la exposición al virus. Así, la protección se redujo en un 50% tras un retraso de cuatro horas en la exposición. Esto se debió, simplemente, a pérdidas del microbicida en la vagina.

Algunos experimentos en los que se probó tenofovir como microbicida han demostrado que los animales infectados a pesar de su uso desarrollan unas cargas virales más bajas. Sin embargo, éste no fue el caso de maraviroc.

El mismo protocolo de ensayo se utilizó también con un virus VIHS que empleaba el correceptor CXCR4 y, como cabía esperar, maraviroc no proporcionó ninguna protección frente al mismo. Pese a ello, no se registraron cambios en la carga viral de los monos infectados. Esto se hizo para comprobar si eran ciertas las preocupaciones respecto a que el uso de un microbicida basado en un inhibidor del CCR5 pudiera facilitar las infecciones de virus especialmente agresivos que utilizaran el tropismo X4.

El encargado de presentar los resultados en la conferencia, John Moore, de la Facultad de Medicina de Cornell, comentó que una única pastilla de maraviroc, con 300mg del fármaco, se vende por unos 15 dólares y, en teoría, sería capaz de proteger a unas 15 mujeres, a un coste inferior a un dólar por dosis.

También explicó que los grandes programas de desarrollo de microbicidas, como IPM (siglas en inglés de Partenariado Internacional por los Microbicidas), no tenían previsto llevar a cabo estudios de seguridad con animales, y que su instituto había tenido que realizar el ensayo empleando un suministro limitado de maraviroc molido para hacer una solución.

En el turno de preguntas, se expresaron ciertas cautelas acerca de este estudio, incluyendo cuestiones como si el uso de progesterona para reducir el epitelio vaginal podría exponer el tejido de la vagina a una cantidad superior de fármaco del que se produciría con el empleo habitual. Por su parte, el presidente de la sesión, Ian McGowan, afirmó que un ensayo que utilizó tejido explantado proveniente del recto de humanos [presentado en la conferencia del año pasado] no había arrojado resultados impresionantes (véase este informe [en inglés]).

Moore comentó que no se conocía en profundidad el mecanismo exacto por el que se produce la infección por VIH en el tracto genital, motivo por el que era necesario realizar experimentos con modelos animales, especialmente en el caso de un inhibidor de la entrada a la célula.

Maraviroc se concentra en niveles muy elevados en el tejido rectal

En la presentación del otro estudio, Kevin Brown, de la Universidad de Carolina del Norte (EE UU), expuso los hallazgos referentes a la concentración de maraviroc en semen y tejido rectal de voluntarios varones después de una administración oral.

El estudio contó con doce hombres voluntarios sin VIH, que siguieron un régimen de ocho días de tratamiento con maraviroc con su dosificación habitual (300mg dos veces al día).

Se midieron los niveles de fármaco en sangre y semen cinco veces en el período de doce horas siguientes a la toma de la dosis en los días uno, siete y ocho del estudio y, además, se hizo una medida única entre los días tres a seis. Se recogieron muestras de biopsia rectal en los días uno, siete y ocho del ensayo.

Después de una única dosis, los niveles de maraviroc en semen y plasma sanguíneo fueron iguales al inicio, pero tras seis horas, los niveles en semen se redujeron con mayor rapidez. En los días siete y ocho, las concentraciones valle en semen fueron un 70% de los niveles sanguíneos. Por su parte, el área bajo la curva (ABC; una medida de la exposición total al medicamento) en semen fue el 60% de la registrada en sangre. Los niveles observados después de la toma de numerosas dosis fueron similares.

Las concentraciones en el tejido rectal fueron muy superiores a las presentes en la sangre, con un nivel valle 91 veces superior que en sangre y una ABC 28 veces mayor.

El doctor Brown afirmó que los niveles de fármaco en tejido rectal resultaban prometedores para el uso de maraviroc como microbicida rectal. Los niveles podrían ser mayores debido a que maraviroc fue eliminado parcialmente en las heces.

El doctor comentó que el estudio demostró que los niveles del fármaco en el tracto anogenital masculino no podían extrapolarse a partir de los ensayos realizados en mujeres.

Referencias: Veazey R, et al (presenter Moore J). Protection of rhesus macaques from vaginal infection by maraviroc, an inhibitor of HIV-1 entry via the CCR5 co-receptor. Seventeenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, San Francisco, abstract 84LB, 2010.

Brown K, et al. Antiretrovirals for prevention: maraviroc exposure in the semen and rectal tissue of healthy male volunteers after single and multiple dosing.. Seventeenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, San Francisco, abstract 85, 2010.

Más información:

En el sitio web oficial de la conferencia puedes encontrar el abstract 84LB y el 85, correspondientes a los dos estudios mencionados.

También puedes ver el vídeo y las diapositivas de esta sesión en el sitio web oficial de la conferencia.

Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).

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