*Una dosis mayor de ribavirina produce mejores resultados en la respuesta al tratamiento del VHC en personas coinfectadas

Edwin J. Bernard

A fin de mejorar la respuesta al tratamiento del virus de la hepatitis C (VHC), las personas coinfectadas por VIH y VHC deberían aumentar la dosis de ribavirina (Copegus/Rebetol/Virazole), según dos trabajos presentados en el II Taller Internacional sobre Coinfección por VIH y Hepatitis C, celebrado en Ámsterdam (Holanda), la pasada semana.

Los resultados ínterin del estudio español PRESCO, aún en marcha, sugieren que la dosis de ribavirina debería establecerse en función del peso corporal, en lugar de la dosis estándar de 800mg/día recomendada en las actuales directrices de tratamiento, y un pequeño estudio piloto francés sugiere que el realizar un control terapéutico de fármacos (TCF) de los niveles de ribavirina también puede mejorar la respuesta al tratamiento y reducir los efectos secundarios.
 
Vicente Soriano, del Hospital Carlos III en Madrid (España), investigador principal del estudio multicéntrico PRESCO (Pegasys más ribavirina para el tratamiento de la coinfección por VIH/VHC), actualmente en curso, empleó datos del póster realizado por su equipo (por Ramos y colaboradores) para comparar los resultados a la semana 4 y a la semana 12 de dos estudios (PRESCO y APRICOT) que combinaron interferón pegilado (interferón-alfa 2a pegilado o Pegasys) con ribavirina para tratar personas coinfectadas por VIH/VHC, así como el estudio, que sirvió para su registro, de Pegasys  con ribavirina de Friend y colegas que se realizó con personas monoinfectadas por VHC.
 
Soriano escogió los datos de las semanas 4 y 12 porque, según su argumento, la carga viral del VHC a la semana 4 constituye el valor de predicción más firme de una respuesta viral sostenida (RVS) al tratamiento anti-VHC, y la carga viral a la semana 12 constituye el mejor valor de predicción negativo, esto es, las personas que no consiguen al menos una disminución de 2 log tras 12 semanas de tratamiento, tienen pocas probabilidades de alcanzar una RVS.
 
PRESCO (cuyos resultados ínterin fueron presentados por primera vez en el transcurso de la 44º ICAAC en noviembre de 2004) contará finalmente con datos de aproximadamente 350 personas con un recuento de células CD4 superior a 300 células/mm3, la mayoría de las cuales siguen una terapia anti-VIH estable. Entre los criterios de exclusión, se incluyen enfermedad psiquiátrica, consumo excesivo de alcohol, uso de ddI (didanosina, Videx/VidexEC), y cirrosis. Casi el 50% de las aproximadamente 200 personas inscritas hasta ahora están infectadas por VHC de genotipo 1 y un 10% tiene genotipo 4 (los dos genotipos más difíciles de tratar) y otro 40% tiene genotipo 2 o 3. Los participantes reciben 180µg/semana de interferón pegilado-alfa 2a (Pegasys) más una dosis de ribavirina que oscila entre 800 y 1200mg/día, según peso. Una dosis de 800 mg/día para aquellas personas de menos de 65kg, 1000mg/día para aquellas cuyo peso está entre 65-85kg, y 1200mg/día para aquellas que pesan más de 85kg. La mediana del peso al inicio es de aproximadamente 68kg, lo que supone que la mayoría de los participantes toma 1000mg/día.
 
APRICOT (siglas en inglés de Ensayo Internacional sobre la Coinfección con Pegasys y Ribavirina en SIDA) fue el mayor estudio de su clase, y contó con 860 participantes coinfectados por VIH/VHC de 19 países que recibieron tratamiento anti-VHC por primera vez. Los resultados finales, que fueron publicados en 2004 en New England Journal of Medicine, revelaron que en general, el 40% de los pacientes coinfectados por VIH/VHC tratados con 180µg/semana de interferón pegilado alfa 2a junto con 800mg/día de ribavirina alcanzaron una RVS tras la finalización de la terapia, aunque la RVS fue sólo del 29% en el caso de las personas con VHC de genotipo 1.

En el estudio Fried, los participantes recibieron interferón estándar o Pegasys más 1000 o 1200mg de ribavirina, según el peso.

Comparación sobre tratamientos a la semana 4

Estudio Número Semana 12
    > 1 log de reducción del ARN del VHC > 2 log de reducción del ARN del VHC ARN del VHCnegativo en suero
VHC de genotipo 1
PRESCO 94 69,2 46,2 33,8
Fried 298 78,8 55,3 31,2
APRICOT 176 68 40 13
VHC de genotipo 3
PRESCO 70 93,8 89,6 85,4
Fried 140 95 90,7 84,2
APRICOT 95 87 80 37
VHC de genotipo 4
PRESCO 18 57,1 50 28,6
Fried 15 93,3 66,6 60
APRICOT 16 56 19 13
 
PRESCO: VIH+ y dosis altas de ribavirinaFried: VIH- y dosis altas de ribavirinaAPRICOT: VIH+ y dosis bajas de ribavirina

Comparación sobre tratamientos a la semana 12

Estudio Número Semana 12
    > 1 log de reducción del ARN del VHC > 2 log de reducción del ARN del VHC ARN del VHCnegativo en suero
VHC de genotipo 1
PRESCO 94 83 77,7 59,6
Fried 298 91,9 80,5 71,4
APRICOT 176 84 63 34
VHC de genotipo 3
PRESCO 70 97,1 94,3 92,9
Fried 140 98,5 97,1 95,7
APRICOT 95 94 88 72
VHC de genotipo 4
PRESCO 18 88,9 72,2 66,7
Fried 15 93,3 93,3 86,6
APRICOT 16 63 56 31
 
PRESCO: VIH+ y dosis altas de ribavirinaFried: VIH- y dosis altas de ribavirinaAPRICOT: VIH+ y dosis bajas de ribavirina

Medir los niveles de ribavirina

En el estudio PRESCO se descubrió que unos niveles más altos de ribavirina en plasma constituían un factor de predicción independiente de una respuesta virológica temprana a las semanas 4 y 12 (p=0,007). En una segunda presentación realizada previamente en el mismo día, un grupo de investigadores de París (Francia) presentó datos de un estudio piloto prospectivo sobre la relación entre las concentraciones de ribavirina tanto en plasma como en glóbulos rojos (eritrocitos) y sobre si existía una correlación entre estas concentraciones de ribavirina y la respuesta al tratamiento y los efectos secundarios.
 
Los resultados disponibles corresponden a catorce personas coinfectadas por VIH y VHC que iniciaron un tratamiento anti-VHC estándar (es decir, 800mg/día de ribavirina). La distribución por genotipos fue: G1 (n=5), G2 (n=1), G3 (n=6) y G4 (n=2), y seis de los 14 pacientes (43%) tenían cirrosis. Los niveles de ribavirina (medidos como Cmin, doce horas tras la última toma de ribavirina) en plasma y eritrocitos fueron determinadas a las semanas 4 y 12.
 
A la semana 4, se observó una amplia variabilidad entre las personas. A pesar de que la mediana de Cmin fue de 1,27µg/mL en plasma, el rango fue de 1,12µg/mL a 2,17µg/mL. De igual modo, la Cmin mediana para eritrocitos, corregida para hematocritos, fue  229µg/mL, aunque el rango fue de 58µg/mL a 573µg/mL. No se observó correlación entre la Cmin de ribavirina e índice de masa corporal o peso.
 
El grupo de investigadores descubrió que existía una correlación entre los niveles de ribavirina en plasma y eritrocitos (p=0,05), y que existía una relación significativa entre los niveles de ribavirina en plasma y la caída de los niveles de hemoglobina, la parte de los glóbulos rojos que transporta el oxígeno (p<0,001). Esto sugiere que unos niveles más altos de ribavirina conllevan un mayor riesgo de anemia hemolítica.
 
Del mismo modo, los autores del estudio descubrieron que una Cmin de ribavirina en eritrocitos por encima de 170µg/mL en la semana 4 estuvo significativamente relacionada con las respuesta virológica del VHC en la semana 12 (p<0,001). Concluyen que un CTF precoz (a la semana 4) podría mejorar la seguridad y eficacia del tratamiento del VHC en pacientes coinfectados.

Preocupación por los efectos secundarios

La comparación entre los tres estudios presentada por Soriano y Ramos sólo incluyó personas que toleraron el tratamiento, y no presentó un análisis por “intención de tratar”. En el debate posterior, se señaló que dosis más altas de ribavirina podían llevar a la aparición de efectos secundarios que provocan que los pacientes interrumpan el tratamiento, especialmente anemia hemolítica (o pérdida de glóbulos rojos). De hecho, los resultados ínterin de PRESCO presentados en noviembre de 2004 mostraban una alta tasa de interrupción del tratamiento debido a eventos adversos, con un 23% de los pacientes retirado del estudio antes de completar ni siquiera 24 semanas de tratamiento. Además, aproximadamente un tercio de los participantes necesitó rebajar la dosis de ribavirina.
 
Los datos de los pacientes monoinfectados por VHC presentados durante el encuentro anual de la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas (AASLD en sus siglas en inglés), celebrado en noviembre de 2005 en San Francisco (EE UU), sugieren que la eritropoyetina (EPO, Eprex, NeoRecormon, Procrit, Epogen), una hormona que estimula la producción de glóbulos rojos, puede permitir que las personas toleren dosis más altas de ribavirina. No se empleó EPO en el estudio PRESCO, y a pesar de que algunos de los asistentes comentaron que EPO podría realmente ayudar a que las personas toleren dosis más altas de ribavirina, el coste de EPO, al menos en Reino Unido, actualmente constituye un problema.
 
A pesar de que la dosis óptima varía entre pacientes según la respuesta, se estima que el coste anual de EPO es de unas 2.750 libras (casi 4.000 euros). A pesar de que no parece demasiado comparado con los fármacos anti-VIH, algunos de los financiadores del sistema sanitario nacional de Reino Unido han rechazado pagar el tratamiento con EPO para paliar los efectos secundarios de los tratamientos de cáncer, alegando su falta de rentabilidad frente a las transfusiones sanguíneas. Sin embargo, al menos un estudio ha descubierto que ésta práctica estaba relacionada con un aumento del riesgo de muerte en pacientes con VIH y con anemia, incluso tras ajustar para el uso de antirretrovirales, estado de SIDA, recuento de células CD4, carga viral y nivel de hemoglobina. Por contra, no hubo relación entre EPO y un mayor riesgo de muerte. Un informe del pasado año realizado por NICE (siglas en inglés de Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica), que puede autorizar su uso en Reino Unido, concluyó que “no se recomienda emplear eritropoyetina para el tratamiento de la anemia inducida por el tratamiento del cáncer, excepto en el contexto de estudios de investigación”. NICE no ha evaluado EPO para el tratamiento de anemia hemolítica inducida por ribavirina.
 
La Dra. Marion Peters, de la Universidad de California en San Francisco (EE UU), y miembro del grupo de expertos que estuvo en la tarima debatiendo los datos de Soriano/Ramos, condensó en una frase el sentimiento de la conferencia respecto al aumento de la dosis de ribavirina cuando afirmó que “este estudio es muy valioso, pero estos datos dicen: ‘demos una dosis adecuada al peso’ y no tanta como sea posible. Quizás 800mg al día de ribavirina no es adecuado y el camino a seguir es pasar a dosis según el peso de 1000mg o 1200mg”, a pesar de los efectos secundarios.
 
Referencias: Ramos B et al. High ribavirin doses and early virological response in HCV/HIV-coinfected patients. 2nd Intl Workshop HIV/HCV Coinfection, Amsterdam, abstract 36, 2006.
 
Cassard B et al. Early predictive TDM of ribavirin in HIV-HCV coinfected patients. 2nd Intl Workshop HIV/HCV Coinfection, Amsterdam, abstract 26, 2006.
 
Fried MW et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med. 347(13): 975-982, 2002.
 
Traducción:
Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).

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