CROI: Etravirina (TMC125) y darunavir (TMC114) en pacientes con experiencia en tratamiento

Liz Highleyman

En el transcurso de la XIII Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas celebrada en Denver (EE UU), un grupo de investigadores de Tibotec Pharmaceuticals presentó datos sobre dos nuevos fármacos experimentales, TMC125 o etravirina (un inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósido o ITINN) y TMC114 o darunavir (un inhibidor de la proteasa o IP), empleados en pacientes con experiencia en tratamientos.

Etravirina presenta actividad frente a virus resistentes a ITINN

Johan Vingerhoets presentó resultados del estudio TMC125-223, que examinó el impacto de la resistencia al inicio sobre la respuesta a etravirina en pacientes con virus que presentaban una amplia resistencia a ITINN e IP. Tibotec diseñó el nuevo fármaco de modo que presentara una alta barrera genética al desarrollo de resistencia y al mismo tiempo, actividad contra el VIH resistente a ITINN.
 
El estudio TMC125-223 contó con 199 personas con gran experiencia en terapias antirretrovirales previas, resistencia documentada del VIH frente a ITINN e IP, y cargas virales de al menos 1.000 copias/ml. Los participantes fueron asignados de forma aleatoria para recibir una dosis de dos posibles (400mg o 800mg dos veces al día) de etravirina más un régimen de base optimizado o si no, un régimen de control de fármacos antirretrovirales aprobados.
 
Tras 24 semanas de terapia, aplicando un análisis tipo “intención de tratar”, se descubrió que la carga viral del VIH disminuyó una media de 1,18 y 1,04 log10 copias/ml respectivamente en los brazos de etravirina de 800mg y 400mg, frente a 0,19 log10 copias/ml en el grupo de control (p<0,05). Estos datos fueron presentados durante la Conferencia Europea del SIDA en noviembre de 2005.
 
El análisis actual se centró en los parámetros de resistencia inicial relacionados con la menor susceptibilidad a etravirina. Casi todos los pacientes habían tomado con anterioridad un ITINN y su VIH poseía como mediana dos mutaciones asociadas a resistencias a ITINN (rango 0-5), siendo las más comunes K103N, Y181C y G190A. Los virus de los pacientes tuvieron una mediana de seis mutaciones asociadas a resistencia a los inhibidores de la transcriptasa inversa, al menos tres (mediana de cuatro) mutaciones primarias que confieren resistencia a IP, y una mediana de nueve mutaciones relacionadas con resistencia a IP. El 83% de los pacientes no mostró una susceptibilidad fenotípica a ningún IP (excepto el recientemente aprobado tipranavir [Aptivus]).
 
El número mediano de veces de cambio en la EC50 (50% de la concentración eficaz máxima) a etravirina fue de 1,7, frente a aproximadamente 40 para efavirenz (Sustiva) y en torno a 60 para nevirapina (Viramune). Ninguna mutación única aislada produjo un cambio medio de etravirina mayor de 10 veces. Siete mutaciones, incluyendo K101P, V179E, Y181I, Y181V, G190S, y M230L, estuvieron relacionadas con cambios superiores a 10 veces, pero sólo en combinación con hasta cuatro mutaciones adicionales (por lo general incluyendo Y181C). Incluso una combinación de mutaciones produjo un cambio superior a 10 veces en sólo el 12% de pacientes.
 
La actividad de etravirina fue mayor en personas con virus con menor número de mutaciones resistentes a ITINN al inicio. Tras 24 semanas, entre los 79 pacientes que recibieron la dosis más eficaz (800mg dos veces al día), la carga viral disminuyó en 1,82; 1,65; 1,00 y 0,66 log10 copias/ml en pacientes con virus con 0, 1, 2, y tres o más mutaciones, respectivamente. En pacientes con múltiples mutaciones, la respuesta virológica a etravirina aún superó el descenso de 0,19 log10 copias/ml observado en el brazo de control.
 
Los investigadores concluyeron que etravirina “mantiene su actividad en presencia de múltiples mutaciones que confieren resistencia a ITINN ante las cuales no se espera que los ITINN actuales sean eficaces”.

Darunavir eficaz a pesar de mutaciones resistentes a IP

M.P. De Béthune de Tibotec presentó datos combinados sobre resistencias provenientes de los estudios POWER1 y POWER2 de darunavir en pacientes con mucha experiencia en tratamientos.
 
Los participantes en los dos estudios de Fase IIb estaban tomando regímenes que contenían IP en el momento de entrar en el estudio, habían estado expuestos a las tres familias de fármacos antirretrovirales orales, tenían VIH con al menos una mutación primaria relacionada con resistencia a IP, y tenían cargas virales de 1.000 copias/ml o superiores. Se les asignó de forma aleatoria una dosis de darunavir potenciado con ritonavir (Norvir) de cuatro posibles o bien un IP de comparación escogido por los investigadores. Todos los participantes también recibieron un régimen base optimizado de ITIN, y alguno tomó T-20 (enfuvirtida, Fuzeon).
 
Los datos de eficacia y seguridad del estudio POWER1 (presentados en la conferencia de la Sociedad Internacional del SIDA en julio de 2005) y los resultados de POWER2 fueron presentados en diciembre de 2005 en el transcurso de la Conferencia Interciencias sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas.
 
POWER1 y POWER2 contaron con 318 y 278 participantes, respectivamente. En este subanálisis de conjunto, la media combinada de la carga viral al inicio fue de 4,6 log10 copias/ml; los pacientes tenían VIH con una mediana de ocho mutaciones relacionadas con resistencia a IP y una media de seis años de duración de uso de IP con anterioridad (los participantes en POWER2 en realidad tenían una infección algo más avanzada, con cargas virales más altas y menores recuentos de células CD4). En el brazo de control, los IP de comparación usados más habitualmente fueron lopinavir/ritonavir (Kaletra), saquinavir (Invirase), amprenavir (Agenerase) y atazanavir (Reyataz).
 
Tras 24 semanas, mediante un análisis tipo “intención de tratar”, la carga viral disminuyó en una media de 1,89 log10 copias/ml entre los 131 participantes que tomaban 600mg de darunavir/100mg de ritonavir dos veces al día (la dosis más eficaz), frente a 0,58 log10 en el caso de los pacientes que tomaron IP de comparación activos (n=34) y  0,43 log10 en el de aquellos cuyo virus fue resistente a sus IP de comparación (n=86). En el brazo más eficaz de darunavir, el 70% de los pacientes logró al menos una reducción de 1 log de los niveles de ARN del VIH, frente al 32% y el 16%, en los brazos de IP de comparación sensible y resistente, respectivamente. Las proporciones correspondientes de personas que lograron cargas virales por debajo de las 50 copias/ml fueron 45%, 24% y 7%. En un análisis multivariable, la reducción de la carga viral fue significativamente mayor con darunavir potenciado que para los IP de comparación sensibles o resistentes (p < 0,0001).
 
El actual subanálisis examinó el número y tipo de mutaciones virales al inicio y aquellas que se desarrollaron durante POWER1, POWER2 y un tercer ensayo de apoyo, POWER2, lo que representa un total de 458 pacientes que recibieron la dosis de 600/100mg de darunavir/ritonavir. Los participantes fueron clasificados en función de si habían usado o no T-20.

El grupo de investigadores determinó que el número de veces de cambió (fold-change) en la EC50 constituyó el factor de predicción más importante de respuesta virológica a darunavir. Al menos una tercera parte de los pacientes con entre 1 y 9 mutaciones que confieren resistencia a IP al inicio lograron cargas virales por debajo de 50 copias/ml, pero la tasa de respuesta cayó para aquellas personas con 10 o más mutaciones.
 
Once mutaciones al inicio: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L, G73S, L76V, I84V, y L89V, fueron relacionadas con una menor respuesta virológica a darunavir (definida como que menos de una tercera parte de los pacientes alcance cargas virales por debajo de 50 copias/ml), a pesar de que las tasas de respuesta en estos pacientes aún superaron a las observadas en el brazo de IP de comparación.
 
En términos de nuevas mutaciones, un análisis de pacientes del brazo de darunavir que sufrieron un fracaso virológico (51 que mostraron una respuesta virológica inicial seguida por un rebote de la carga viral y 95 que nunca consiguieron al menos un descenso de 1 log en los niveles de ARN del VIH) demostró que el 10% o más desarrolló las mutaciones V32I, L33F, I47V, I54L, y/o L89V. Entre las personas que sufrieron un rebote de la carga viral, hubo una mediana de cambio de la actividad de darunavir respecto al inicio de 8,14 veces. No obstante, estos pacientes no mostraron una menor susceptibilidad a tipranavir.
 
Cepas virales mutantes que se han construido dirigidas a sitio y que albergaron V32I, L33F, I47V, o I54L solo o con 1-2 mutaciones adicionales, no mostraron una menor susceptibilidad a darunavir, lo que llevó al grupo de investigadores a sugerir que se requiere un mayor número total de mutaciones para conferir resistencia.
 
Los autores concluyeron que darunavir potenciado “demuestra un beneficio significativamente eficaz” frente a los IP de comparación en pacientes con experiencia en tratamientos, y que la disminución de la respuesta está relacionada con el número de mutaciones resistentes al inicio.
 
Basándose en los resultados de los estudios POWER, Tibotec envió una nueva solicitud a la FDA (Agencia de la Alimentación y el Medicamento de Estados Unidos) en diciembre de 2005 y a la Agencia Europea para la Evaluación de Productos Medicinales en enero.
 
Referencias: Vingerhoets J et al. Effect of baseline resistance on the virologic response to a novel NNRTI, TMC125, in patients with extensive NNRTI and PI resistance: analysis of study TMC125-223. Thirteenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, abstract 154, 2006.
 
De Meyer S et al. Effect of baseline susceptibility and on-treatment mutations on TMC114 and control PI efficacy: preliminary analysis of data from PI-experienced patients from POWER 1 and POWER 2. Thirteenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, abstract 157, 2006.
 
Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).

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