CROI: ¿Provoca tenofovir problemas renales?

Derek Thaczuk

Tenofovir (Viread) ha estado relacionado con toxicidad renal en algunos casos, aunque ésta ha resultado ser casi siempre ligera, rara y reversible. Los investigadores siguen monitorizando la seguridad a largo plazo de este fármaco en busca de cualquier señal de alarma y varias presentaciones en póster en la XIV Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas investigaron la probabilidad y los factores de riesgo de toxicidad renal entre las personas que toman tenofovir.

Las presentaciones mostraron que el tratamiento con tenofovir podría estar relacionado con unos modestos descensos de la función renal, especialmente en pacientes con experiencia en tratamiento y que la exposición a ritonavir en dosis bajas podría aumentar el riesgo de daño de la función renal en personas tratadas con tenofovir.

Medidas de la toxicidad renal

La señal más simple de posibles problemas renales es tener niveles elevados de creatinina en sangre. El indicador estándar de la función renal (y por tanto, de toxicidad renal) es la tasa de filtración glomerular (TFG). La TFG está relacionada con la tasa de aclaramiento de la creatinina y puede calcularse a partir de los niveles de creatinina y otros factores (incluyendo sexo y edad). Pueden emplearse varias ecuaciones (principalmente Cockcroft-Gault y MDRD [siglas en inglés de modificación de dieta en enfermedad renal]) para estimar la toxicidad renal, que por tanto, no siempre es directamente comparable (y que en ocasiones puede expresarse en distintas unidades).

Cohorte de Johns Hopkins

Un grupo de investigadores de la Universidad Johns Hopkins de Baltimore (EE UU) reunieron datos de la Cohorte Clínica del VIH Johns Hopkins, un estudio de cohorte prospectivo observacional que ha inscrito a más de 5.500 pacientes desde 1990. En este análisis, examinaron a todos los pacientes con una TFG estimada superior a 50ml/minuto/1,73m2 (calculado mediante la ecuación MDRD) que habían iniciado una terapia combinada con ITIN después del 1 de enero de 2001. De este grupo, 627 (565 con experiencia en tratamiento, 62 sin experiencia) estaban tomando tenofovir y 311 (221 con experiencia, 100 sin ella) estaban tomando ITIN alternativos. No hubo diferencia en la TFG al inicio(115 frente a 114 lL/minuto/1.73 m2, p = 0,27) o cuánto tiempo habían estado en terapia (mediana 506 días con tenofovir frente a 519 días ITIN, p = 0,25).

El equipo encontró un pequeño descenso de la TFG en los pacientes con experiencia en TAR (pero no en los pacientes sin experiencia) que tomaban tenofovir. Hubo mayores descensos en los pacientes con experiencia en tratamientos con tenofovir que con otros ITIN (15 frente a 11 ml/min/1,73 m2; p < 0,01; 14% frente a 9% de descenso p<0,001), produciéndose el mayor descenso en torno a la semana 20. No se observaron diferencias significativas en los pacientes sin experiencia en TAR (15 frente a 14 ml/minuto/1,73 m2, p < 0,10). Otros factores de riesgo del descenso de la TFG fueron recuentos de CD4 <50 células/mm3, diabetes y edad superior a 45 años. Tenofovir siguió relacionado con mayores descensos de TFG (sólo en personas con experiencia en tratamiento) tras ajustar para esas y otras variables.

El grupo de investigadores de Johns Hopkins concluyó que tenofovir “estuvo relacionado con un descenso de un 4% superior de la TFG frente a ITIN alternativos en pacientes con experiencia en tratamiento… Aunque estadísticamente significativo, el descenso de la TFG quizá no tenga significación clínica. El descenso… fue pequeño y se produjo con más frecuencia en los primeros 6 meses de tratamiento y no fue progresivo”.

Estudio de la Cohorte Suiza del VIH

En otra presentación en póster, un grupo de investigadores de Suiza habló sobre el Estudio de la Cohorte Suiza del VIH, un estudio de cohorte prospectivo con adultos con VIH. Se consideraron las personas que o bien nunca habían tomado tratamiento o bien lo habían interrumpido durante al menos doce meses y habían iniciado terapia combinada que incluía tenofovir (n=213; 100 sin experiencia, 113 reinicio) o no (n=494; 357 sin experiencia, 137 reinicio). La TFG calculada se analizó de forma retrospectiva para las personas así seleccionadas del mayor estudio de cohorte prospectivo.

En este análisis se empleó la ecuación de Cockcroft-Gault (CG) para estimar la TFG, empleando la modificación de dieta en enfermedad renal (MDRD) como segundo cálculo de confirmación y los resultados de los dos fueron “muy concordantes”. El criterio de medición fue un descenso de la TFG de al menos 10 mL/minuto, calculada con CG, mantenida durante al menos un mes.

El tiempo hasta unas reducciones sostenidas de 10 y 20 ml/min de la TFG fueron significativamente menores en el caso de los pacientes que tomaban tenofovir que en el de aquellos que no (p<0,001). A lo largo de dos años, el riesgo de un descenso sostenido de 10 ml/minuto en la TFG calculada fue del 52% en aquellos pacientes con tenofovir y del 21% en el resto. El uso de inhibidores de la proteasa potenciados fue identificado como un factor de riesgo (cociente de riesgo [CR] = 1,63 mediante CG, p=0,01; CR = 2,21 por MDRD; p<0,0001). Otros factores de riesgo (sexo femenino, diagnóstico previo de SIDA, diabetes) fueron identificados por algunos métodos de análisis, pero no por otros. En conjunto, 46 (2%) de los 2.592 pacientes tratados con tenofovir habían interrumpido su toma debido a toxicidad renal relacionada con el fármaco tras una media de 442 días.

El equipo del Estudio de la Cohorte Suiza del VIH concluyó que iniciar una terapia combinada de cualquier tipo estuvo relacionado con un “descenso sustancial en la TFG calculada (o TFGc) en todas las subpoblaciones estudiadas. Este descenso fue significativamente más frecuente en pacientes tratados con tenofovir. Las características de los pacientes relacionadas con el VIH tuvieron poco impacto sobre la dinámica de la TFGc”.

Dos estudios californianos

Otro equipo de estudio en California confirmó el mayor riesgo de toxicidad renal resultante de la toma de tenofovir junto con inhibidores de la proteasa (IP) potenciados. Este equipo empleó muestras de sangre almacenadas del CCTG 578, un estudio finalizado sobre el control terapéutico de fármacos. Los participantes fueron incluidos si habían recibido tenofovir, un IP potenciado con ritonavir o un ITINN durante al menos 48 semanas. Esto resultó en un total de 147 participantes: 51 con tenofovir más un IP potenciado, 29 con tenofovir más un ITINN y 67 con combinaciones que no incluían tenofovir. La edad media al inicio (40 años), el recuento de células CD4 (197 células/mm3) y la TFG (107 ml/minuto según CG, 108 mL/min/1,73 m2 según MDRD) fueron similares entre los tres grupos.

Tras 48 semanas en tratamiento, la tasa estimada de TFG descendió mucho más rápidamente en aquellas personas que tomaron tenofovir con IP potenciados en comparación con tenofovir e ITINN (por CG: 13,9 frente a 6,2 ml/minuto/año; p=0,033; según MDRD: 15 frente a 4 ml/minuto/1,73 m2/año, p=0,018). El historial de tratamiento (pacientes sin experiencia frente a con experiencia), los recuentos de CD4 y la carga viral iniciales no parecieron ser factores de riesgo en este estudio. Sí lo fue la mayor edad (descenso de la TFG de 1 ml/minuto/año de edad; p=0,001). El equipo de investigadores de este estudio concluyó que “la terapia con tenofovir+IP/r estuvo firmemente relacionada con un descenso mayor de la función renal a lo largo de 48 semanas en comparación con los regímenes basados en tenofovir+ITINN. Las diferencias en la exposición en plasma de tenofovir a la semana 2 no explican esta observación”.

Otro estudio de cohorte retrospectivo de la Universidad de California en San Diego también descubrió que ritonavir en dosis bajas suponía un factor de riesgo de toxicidad renal en regímenes que incluyen tenofovir. En este grupo de 635 adultos sin enfermedad renal preexistente (aclaramiento de creatinina igual o superior a 75 ml/minuto) y en una combinación antirretroviral estable de 2000 a 2005, se compararon tres grupos de estudio: 184 en combinaciones que incluyeron tenofovir y ritonavir, 71 que tomaban tenofovir pero no ritonavir y 380 que no tomaban tenofovir.

Se emplearon varias medidas de función renal como criterio de medición: nivel elevado de creatinina en suero y descenso del aclaramiento de creatinina de 30 mL/minuto o del 25% (calculado mediante CG y MDRD). Aunque las tasas variaron según el criterio de medición empleado, el 33% de los 635 participantes alcanzó al menos uno de los criterios de medición de toxicidad. Tras ajustar para índice de masa corporal, recuento de CD4 al inicio, carga viral y aclaramiento MDRD, el estar tomando tenofovir más ritonavir “siguió siendo un factor de predicción significativo de MDRD ↓ 30 cc/minutos (CR ajustado 1,9; p = 0,001), y MDRD <↓ 25% (CR ajustado 1,8; p < 0,0001), mientras que tenofovir sin ritonavir no estuvo relacionado con un riesgo mayor”. El equipo de la UCSD concluyó que “ritonavir en dosis bajas en regímenes con tenofovir estuvo relacionado con nefrotoxicidad… en pacientes sin enfermedad renal preexistente, mientras que tenofovir solo no supuso un riesgo adicional”.

Referencia: Moore R et al. Tenofovir and renal dysfunction in clinical practice. Fourteenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Los Angeles, abstract 832; 2007.

Fux C et al. Tenofovir treatment is associated with a decrease in calculated glomerular filtration rates in a large observational cohort. Fourteenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Los Angeles, abstract 834; 2007.

Goicoechea M et al.Increased renal impairment in patients receiving TDF+PI vs. TDF+NNRTI. Fourteenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Los Angeles, abstract 835; 2007.

Wai H et al. Risk factors for tenofovir-associated nephrotoxicity identified in an HIV clinic cohort. Fourteenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Los Angeles, abstract 833; 2007.

Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).

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