En la mañana del pasado miércoles (6 de febrero de 2008), durante una sesión plenaria de la XV Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI), Paul Bieniasz, del Centro Aaron Diamond para la Investigación en SIDA (EE UU), ofreció una revisión general de los hallazgos realizados en la investigación dentro del campo de las interacciones retrovirus-células huésped. Cabe destacar que, recientemente, se ha identificado una proteína celular humana que evita que se liberen nuevas partículas virales de las células infectadas.
En el contexto de las infecciones virales, a las células infectadas se las conoce como células huésped debido al papel que desempeñan respecto a los agentes infecciosos. El campo de investigación de las interacciones virales-células huésped estudia el modo en que los mecanismos celulares innatos de defensa interactúan con los procesos de infección viral.
Las células huésped de los seres humanos, y de otros primates, han desarrollado numerosas proteínas que inhiben la infección y replicación retroviral. Los datos genéticos indican que estas proteínas defensivas son expresadas por genes que han evolucionado a lo largo de extensos periodos de tiempo y que fueron determinadas por antiguas epidemias de retrovirus. Dado que éstos evolucionan con mucha mayor rapidez que los primates, la eficacia de estas defensas genéticas podría ser sólo parcial o escasa a la hora de enfrentarse a retrovirus más modernos como el VIH.
Actualmente, se están estudiando varias proteínas antivirales de las células huésped y se ha encontrado que una de ellas (TRIM5) es capaz de reconocer las proteínas de la cápside retroviral en las células infectadas y de inutilizar el retrovirus a través de un proceso que aún se desconoce. Otra más, la APOBEC3, se infiltra en los virus recién producidos y degrada su material genético.
Sin embargo, el VIH ha desarrollado modos de contrarrestar las acciones de estas proteínas. A menudo, estas contramedidas virales vienen de la mano de los denominados genes virales accesorios, como el vif y el vpu. Estos genes (a diferencia de los que codifican la transcriptasa inversa y otras enzimas esenciales en el ciclo de vital del virus) no están implicados directamente en la replicación viral y su propósito, al principio, no estaba muy claro. Hoy en día, parece claro que tienen un papel clave a la hora de eludir las defensas celulares.
El VIH puede contrarrestar los efectos de TRIM5 variando la secuencia de las proteínas de su cápside o fijando a la TRIM5 una proteína de la célula huésped denominada cypA. El gen viral vif expresa una proteína que evita que APOBEC3 se incorpore en los nuevos virus.
Teterina y el gen vpu
El resto del plenario se centró en un tercer proceso antiviral que tiene lugar en las células huésped y que hasta hace poco no ha empezado a definirse con claridad, tras un largo periodo de investigación sobre la función del gen viral vpu (que expresa la proteína Vpu).
Se sabe que determinadas células huésped cuentan con medios para inhibir la liberación de las partículas retrovirales recién formadas, aunque no todas las células muestran esta capacidad. En aquellas células que sí lo hacen, el VIH que no tiene Vpu no puede replicarse, lo que indica que esta proteína desempeña un papel en la liberación de las nuevas partículas virales.
Distintos hallazgos han mostrado que las células que pueden inhibir la liberación de nuevos viriones lo hacen empleando proteínas celulares que unen los retrovirus recién formados a la superficie celular. En aquellas células que expresan de forma activa estas proteínas (conocidas como “teterinas” [o tetherins en inglés, de la palabra inglesa tether: atar]), puede verse cómo los viriones recién producidos se arremolinan densamente justo en la parte exterior de la membrana celular y permanecen ahí en lugar de liberarse en el organismo para actuar como nuevas partículas infecciosas.
Frente a este mecanismo de “atadura”, el VIH emplea su proteína accesoria Vpu, que, por otro lado, no es estrictamente necesaria para la replicación viral. En un principio, no se entendía bien la misión de la Vpu, pero ahora se sabe que constituye una contramedida del virus frente a las células que producen teterinas.
En los últimos meses, estudios independientes en el laboratorio de Bieniasz y en el de John Guatelli, de la Universidad de California en San Diego (EE UU), han identificado una proteína específica (proteína de transmembrana celular BST-2/CD317) que parece desempeñar este papel de “atadura” mencionado. Las células que expresan esta proteína (denominada teterina) son capaces de inhibir la liberación de VIH. Estas mismas células permiten la liberación viral cuando se elimina esa proteína. El VIH que carece del gen vpu no es capaz de completar con éxito la fase de gemación de esas células cuando éstas producen activamente esa proteína, pero puede hacerlo si se interrumpe la producción de teterinas.
Se ha comprobado que la teterina bloquea la liberación de más retrovirus además del VIH y su producción se activa por la presencia de la citoquina inflamatoria interferón alfa, liberada por el sistema inmunológico durante las infecciones virales.
Aunque no existen implicaciones terapéuticas inmediatas, Bieniasz concluyó señalando que se seguirá explorando el abanico de virus frente al cual la teterina es activa, los mecanismos exactos a través de los cuales ésta inhibe la replicación viral y las vías a través de las que la proteína Vpu del VIH contrarresta su acción. La complejidad de este campo de interacción VIH-célula huésped podría acabar produciendo nuevos avances en las intervenciones terapéuticas, como por ejemplo el diseño de pequeñas moléculas de fármaco para inhibir la acción de la Vpu viral.
Referencias: Bieniasz P. New insights into retrovirus-host-cell interactions. Fifteenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Boston, abstract 114, 2008.
Guatelli J, Goff D and Van Damme N. Modulation of viral assembly and virion release by Vpu. Fifteenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Boston, abstract 104a, 2008.
Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).
