“Prednisona redujo la necesidad de intervenciones médicas (el número de días de hospitalización y los procedimientos ambulatorios) en pacientes con TB-SIRI paradójico”, afirmó el Dr. Graeme Meintjes, de la Universidad de Ciudad del Cabo y del Hospital GF Jooste. Durante el período con prednisona, el beneficio fue consistente, teniendo en cuenta diversas medidas secundarias de los resultados, como la evaluación global de síntomas, la evaluación de la calidad de vida y de las actividades, la evaluación radiológica (mejoras más rápidas en radiografías de tórax), y los niveles de proteína C reactiva (CRP, en sus siglas en inglés), un marcador de inflamación.
”Pero existe una advertencia importante que deben considerar los médicos antes de usar corticoesteroides en el tratamiento del TB-SIRI: la importancia crítica de excluir infecciones alternativas, causas alternativas del deterioro y tuberculosis multirresistente”, señaló el médico.
Antecedentes
El SIRI tiene lugar en una proporción variable de personas con VIH que inician TARV, y se asocia, en general, a un brote de una condición previamente no diagnosticada (desenmascaramiento) o al empeoramiento paradójico de una condición ya tratada, de forma habitual, durante los primeros meses bajo tratamiento antirretroviral. Se cree que el síndrome resulta de una inflamación dirigida hacia una infección como la tuberculosis que todavía está presente en el lugar de la enfermedad -por ejemplo, en el pulmón o en los nódulos linfáticos-.
Esa inflamación está causada por el sistema inmunitario mientras se recupera, que reacciona agresivamente contra la presencia, de manera frecuente, de pequeñas cantidades de antígeno de un agente infeccioso.
En el África subsahariana, una cuarta parte de las personas coinfectadas inician TARV cuando todavía se están tratando la tuberculosis. El TB-SIRI se da en el 8-43% de esos pacientes, según datos bibliográficos (consultar la revisión de Meintjes, et al. en Lancet Infectious Diseases, 2008)
“Los pacientes típicos mejoran bajo el tratamiento de la tuberculosis tras haber sido diagnosticada y, posteriormente, inician la TARV”, afirmó el Dr. Meintjes. El SIRI se manifiesta por medio de síntomas recurrentes, como sudores nocturnos, el retorno de la tos y signos de tuberculosis, como el agrandamiento de los nódulos linfáticos y los infiltrados pulmonares en radiografías de tórax.
Dado que se trata de una reacción inflamatoria, muchos médicos han usado terapia de apoyo con corticoesteroides, como prednisona, que tiene propiedades antiinflamatorias; algunos informes han sugerido una respuesta sintomática de estos pacientes. Pero existen riesgos potenciales asociados, especialmente en infección por VIH avanzada, ya que la administración de terapia de inmunosupresión puede, de forma potencial, causar el desarrollo de sarcoma de Kaposi (SK) o reactivar infecciones por herpes u otros agentes.
El estudio
Este es el primer estudio de distribución aleatoria controlado con placebo y a doble ciego que investiga la seguridad y la eficacia de usar un corticoesteroide en TB-SIRI (o en cualquier tipo de SIRI).
Para participar en el ensayo, las personas debían referir una definición clínica de TB-SIRI. Antes de la TARV, debían tener: pruebas suficientes para el diagnóstico de tuberculosis (con pruebas microbiológicas, histológicas o clínicas muy claras); una mejoría inicial demostrada en el tratamiento de la TB tras el inicio de la TARV, y unos resultados en el test de susceptibilidad a fármacos de la tuberculosis (si estaban disponibles) que mostraran que la cepa de M. tuberculosis no era resistente a rifampicina (la piedra angular del tratamiento de primera línea de la TB). Los pacientes también debían estar recibiendo tratamiento para la tuberculosis cuando la terapia anti-VIH se inició. Entonces, dentro de los tres meses posteriores al comienzo de la TARV, debieron desarrollar síntomas de TB nuevos o recurrentes (medibles radiológicamente), incluyendo la presencia de uno o más de los siguientes:
- Agrandamiento de los nódulos linfáticos.
- Absceso frío.
- Efusión serosa.
- Infiltrado pulmonar visible en la radiografía
“Además, deben ser excluidas causas alternativas de deterioro clínico”, afirmó el Dr. Meintjes. Si la persona experimentaba una forma de TB-SIRI potencialmente mortal (implicaciones neurológicas, compresión de las vías aéreas y fracaso respiratorio), era tratada por el servicio sanitario con prednisona, pero también se la excluía del estudio. Otros criterios de exclusión eran ser menor de 18 años, estar embarazada, exposición previa a TARV, sarcoma de Kaposi, diabetes mellitus no controlada, insuficiencia adrenal y uso previo de terapia de apoyo con corticoesteroides para el episodio actual de tuberculosis.
Las personas que dieron su consentimiento para participar en el estudio fueron distribuidas aleatoriamente para recibir placebo o prednisona (1,5 mg/kg/día) durante dos semanas, y 0,75 mg/kg/día las siguientes dos semanas. El seguimiento se realizó al final de las semanas 1, 2, 4, 8 y 12. Si los pacientes empeoraban durante o después de utilizar el fármaco estudiado, podían ser cambiados para recibir prednisona en modo abierto, con la discreción del médico. El objetivo principal fue el número de días de hospitalización y el número de procedimientos terapéuticos ambulatorios, como drenar efusiones serosas, las cuales fueron registradas como un día de ingreso hospitalario adicional.
Resultados
Un total de 287 participantes potenciales fueron evaluados de manera consecutiva para el estudio entre junio de 2005 y diciembre de 2007. De esas personas, 110 cumplieron los criterios de inclusión y consintieron participar (55 en cada brazo); de esos, setenta (64%) eran mujeres. La mediana de edad fue de 32 años. Las características al inicio del estudio fueron tenidas en cuenta para que no difirieran entre ambos brazos, exceptuando la duración entre el tratamiento de la TB y la TARV, que fue mayor en el brazo con prednisona.
Seis pacientes faltaron más de 7 días o se perdieron en el seguimiento (todos en el brazo con placebo, p= 0,01). Tres eligieron abandonar el fármaco en estudio en el brazo con placebo y uno en el de prednisona. Tres muertes tuvieron lugar en el brazo con prednisona y dos en el de placebo (p= 0,7). Tras el inicio, diez pacientes fueron diagnosticados de resistencia a rifampicina (4 y 6 en los brazos con prednisona y placebo, respectivamente, p= 0,5).
Según un análisis por intención de tratamiento, se observó una reducción significativa de la necesidad de intervenciones en pacientes del brazo con prednisona respecto al brazo con placebo, con un resultado acumulativo del objetivo principal del estudio -mediana de días de hospitalización en el brazo con prednisona- de 1 (rango intercuartil [RIC] entre 0 y 3) en el brazo con prednisona y de 3 (RIC entre 0 y 9) en el brazo con placebo (p= 0,046). De manera acumulativa, se registraron 282 y 463 días de hospitalización y 27 y 31 intervenciones en las ramas con prednisona y con placebo, respectivamente.
Durante las 12 semanas de seguimiento, un total de 35 pacientes [20 en el brazo con placebo y 15 en el de prednisona] fueron cambiados a prednisona en modo abierto (p= 0,03). Sin embargo, 18 de 20 integrantes del grupo con placebo cambiaron dentro de las cuatro primeras semanas porque estaban empeorando con el fármaco que tomaban (en su caso, placebo). En cambio, en el brazo con prednisona, sólo cinco pacientes cambiaron a prednisona en modo abierto a las primeras 4 semanas –la mayoría cambiaron después porque habían mejorado inicialmente con el fármaco en estudio y recayeron tras completar las cuatro semanas de tratamiento-.
También se observaron reducciones, o diferencias significativas, en diversos resultados secundarios. Por ejemplo, una puntuación de 5 puntos (que evaluó cambios en distintos síntomas de cada paciente) demostró una mejoría significativa de los síntomas en el brazo con prednisona en comparación con el de placebo a la semana 2 (p= 0,001) y a la semana 4 (p= 0,03). “Un mayor número de pacientes en el brazo con prednisona tienen, significativamente, una mejoría sintomática a las semanas 2 y 4, mientras que los pacientes en el brazo con placebo evidenciaban un empeoramiento de los síntomas”, afirmó el Dr. Meintjes.
Asimismo, las radiografías torácicas de aquéllos con infiltrados pulmonares mejoraron de forma significativa más rápidamente y la evaluación de la calidad de vida y las actividades fue significativamente mejor a las semanas 2 y 4 en aquéllos bajo prednisona. Las mediciones de CRP mejoraron de una mediana de 104 mg/L al inicio a 34 mg/L al cabo de una semana en aquéllos en el brazo con prednisona, mientras que los niveles de CRP mejoraron con más lentitud en el brazo con placebo (principalmente tras las 4 semanas con el fármaco estudiado).
”Realizando una segunda lectura, el aspecto a destacar es que no hubo un exceso de efectos adversos, infecciones o infecciones graves en el brazo con prednisona,” afirmó el Dr. Meintjes. No existieron diferencias en cuanto a mortalidad. Durante el seguimiento, unos 30 pacientes de ambos brazos presentaban síntomas atribuibles a los efectos secundarios de los corticoesteroides (como hipertensión, edema, hipoglucemia, hipomonia, acné, gastritis o características del síndrome de Cushing). Pero durante las primeras cuatro semanas del estudio sólo 8 pacientes experimentaron efectos adversos en el brazo con prednisona y 3 en el de placebo, que no alcanzaron significación estadística (p= 0,11). Se observó un número de infecciones similar en ambas ramas de estudio, pero infecciones graves sólo se dieron en dos personas del brazo con prednisona y en cuatro en el brazo con placebo (p= 0,4). No se observaron episodios de sarcoma de Kaposi.
Conclusión e implementación en la práctica clínica
“Apoyamos el uso de prednisona para tratar pacientes con TB-SIRI,” afirmó el Dr. Maintjes. Su empleo mejoró de forma consistente los resultados en muchos parámetros de pacientes con este síndrome –pese a los cambios a prednisona en modo abierto, que pueden haber disminuido o incrementado el tamaño del efecto observado-. El doctor también remarcó que, para algunos pacientes que recayeron al abandonar el fármaco en estudio, cuatro semanas de prednisona podría ser demasiado poco tiempo.
El Dr. Meintjes reiteró la importancia de excluir la tuberculosis resistente a fármacos y otras condiciones clínicas.
En una entrevista, aidsmap preguntó al médico cómo está siendo reconocido y tratado el TB-SIRI en lugares con recursos limitados hoy en día, además de los mínimos pasos iniciales que los médicos deberían dar para excluir causas alternativas de los síntomas antes de tratar a una persona con prednisona.
También manifestó que algunos casos leves, “en los que sólo hay un retorno de la tos, pueden no ser observados en una clínica muy concurrida, pero no creo que el personal no detecte los síntomas más graves, como pacientes con TB-SIRI fatal o con riesgo de muerte (como TB-SIRI en el sistema nervioso central). Pero si son siempre atribuidos a este síndrome es otro problema, ya que, normalmente, se piensa que se trata de otra infección oportunista en lugar de TB-SIRI”.
La exclusión de otras condiciones en pacientes con TB-SIRI puede ser una situación clínica muy difícil.
”Tienes un paciente con infección por VIH avanzada, con frecuencia un recuento de CD4 bajo, que está siendo tratado de TB mediante diferentes antituberculosos además de los antirretrovirales y otras terapias, y está empeorando clínicamente. La pregunta es: ¿Es esto debido a TB-SIRI? ¿Es debido a otra infección oportunista? ¿Es una reacción a un medicamento? Y como TB-SIRI es una afección heterogénea, la conclusión dependerá de las diferentes manifestaciones y dónde se manifieste el síndrome”.
“Si un paciente se presenta con un síntoma respiratorio recurrente, por ejemplo, tos y síntomas constitucionales, como sudores nocturnos, tras el inicio de la TARV, puede tratarse de una infección bacteriana en el pecho. De este modo, podríamos tratar al paciente con un antibiótico antes de considerar el uso de esteroides y luego realizar una radiografía de tórax para buscar características de PCP. Respecto a otras manifestaciones, como las de tipo neurológico, se debería intentar excluir una meningitis criptocócica. Así, todo depende mucho de cómo se presenta el paciente”, indicó el doctor.
Así pues, administrar prednisona de forma segura a personas en las que se sospecha un TB-SIRI requerirá un cierto nivel de experiencia clínica, capacidad diagnóstica y un elevado grado de recelo, debido a las diferentes condiciones que pueden afectar a las personas con VIH.
Referencias: Meintjes G, et al. Randomized placebo-controlled trial of prednisone for the TB immune reconstitution inflammatory syndrome. Sixteenth Conference on Retrovirus and Opportunistic Infections, Montreal, abstract 34, 2009.
Meintjes G, et al. Tuberculosis-associated immune reconstitution inflammatory syndrome: case definitions for use in resource-limited settings. The Lancet Infectious Diseases, Volume 8, Issue 8, Pages 516 – 523, August 2008.
Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).
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