LMP, el desorden cerebral que no desaparecerá en la era antirretroviral

Theo Smart

La leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) como causa de graves complicaciones en el sistema nervioso central (SNC) y muerte en personas con VIH, ha aumentado desde la introducción de la terapia antirretroviral (TAR), según varias presentaciones realizadas el pasado mes en el transcurso del encuentro realizado en Venecia (Italia) sobre Infección Secundaria por VIH y Sistema Nervioso Central: Entornos Desarrollados y de Recursos Limitados.

"Ciertamente se trata de algo que no está desapareciendo", según declaró a la audiencia el doctor Igor Koralnik del Centro Médico Beth Israel Deaconess y la Facultad de Medicina de Harvard, uno de los principales expertos mundiales en LMP. Y a pesar de las mejoras en la supervivencia desde TAR (más de la mitad de las personas diagnosticadas de LMP ahora sobreviven 1 año o más), "aún se trata de una de las infecciones oportunistas más mortíferas en VIH. [Y] aproximadamente el 80% de las personas que sobreviven tienen secuelas neurológicas significativas. Por tanto se trata de una enfermedad realmente terrible incluso aunque sobrevivas a LMP."

Lo que es peor, afirmó que "no existe cura, ni siquiera existe una búsqueda de cura y ésta es la parte realmente triste de la LMP". Sin embargo, él junto con otros investigadores en la conferencia, describió algunos avances en la ciencia básica para comprender la LMP, lo que podría allanar el terreno al desarrollo de terapias, especialmente terapias novedosas basadas en el sistema inmunológico, posiblemente en combinación con fármacos que bloqueen el receptor de la serotonina que el virus JC (el que provoca la LMP) emplea para entrar en las células del cerebro.

Antecedentes de la LMP

"A principio de la epidemia se ha descrito que aproximadamente el 5% de los pacientes con SIDA desarrollarán LMP", afirmó el doctor Koralnik. Esto fue en entornos industrializados, la incidencia en entornos de recursos limitados es o bien baja o bien desconocida.

Pero a pesar de ser una enfermedad relativamente rara, el poliomavirus JC (VJC) que la provoca es ubicuo. De hecho, la mayor parte de las personas se infectan por el virus JC durante la infancia y en la etapa adulta aproximadamente el 85% son seropositivos a este virus en todo el mundo (aunque al igual que el VIH, hay diferentes cepas de virus JC prevalentes en diferentes partes del mundo [Delbue]). La infección es asintomática mientras el sistema inmunológico funciona normalmente y el virus permanece latente en las células tubulares epiteliales del riñón o en los órganos linfoides. A menudo puede ser detectado mediante PCR secretado en la orina de personas sanas.

No está clara la frecuencia con la que el virus se presenta de forma latente en el cerebro de personas sana. El doctor Koralnik tiende a creer que cuando el sistema inmunológico está suprimido (debido a VIH, leucemia, fármacos para el trasplante de órganos o uso crónico de esteroides), el virus empieza replicarse en cualquier sitio y entonces se propaga vía sanguínea al sistema nervioso central. En el caso de la infección por VIH, por lo general esto sólo ocurre cuando los recuentos de células CD4 caen por debajo de 200 células/mm3, pero existen informes de pacientes con recuentos de células CD4 de 500 células/ mm3 e incluso superiores en el momento de ser diagnosticados de LMP, a diferencia de cuando la infección por VJC realmente se establece en el cerebro. Algunos de los casos diagnosticados con mayores recuentos de células CD4 podrían realmente ser debidos a LMP-SIRI (véase artículo relacionado [en inglés] http://www.aidsmap.com/en/news/13C290A1-BABE-427D-A606-69570BB76A83.asp).

De cualquier manera, una vez el sistema inmunológico está suprimido, el VJC puede penetrar en el sistema nervioso central e infectar los astrocitos (células gliales que protegen y apoyan a las neuronas) y los oligodendrocitos (las células que producen mielina, la cubierta protectora que recubre las fibras nerviosas en el sistema nervioso central). Esto termina por provocar la muerte de los oligodendrocitos, la consecuente pérdida de mielina (desmielinización) y la formación de numerosas lesiones (generalmente) en la materia blanca del cerebro. Sin embargo, también existen casos ocasionales registrados en los que está implicada la materia gris.

La presentación clínica inicial por lo general es subaguda o, más bien, insidiosa. Al principio, la enfermedad puede parecer una apoplejía que gradualmente empeora, empezando por lo general con debilidad en brazos o piernas (en ocasiones sólo en un lado del cuerpo), progresando en ocasiones a una parálisis con alteraciones visuales (visión borrosa o doble) que podría progresar a ceguera. Los cambios en el estado mental podrían ser ligeros al principio, empezando con confusión y empeorando hasta demencia. Es común la aparición de afasia (problemas para realizar o entender un discurso coherente). Si no se trata, la LMP puede conducir a un coma o estado vegetativo, produciéndose la muerte en menos de seis meses en la mayoría de los pacientes, aunque algunas personas con LMP pueden tener un curso de progresión más lento.

Por lo general el diagnóstico se basa en la detección de VJC mediante PCR en el fluido cerebro espinal (FCE), lo que, al menos antes de la llegada de TAR, era altamente sensible y específico para LMP. Según una presentación realizada por la doctora Serena Delbue de la universidad de Milán (Italia) niveles altos de VJC en el FCE son también un factor de predicción de peores resultados y así podría ser útil para el manejo clínico de pacientes.

Sin embargo desde TAR, algunos estudios han informado de que la PCR del VJC en el fluido cerebroespinal no es tan sensible (detectado en un ~ 58%) y así, en algunos pacientes, sigue siendo necesario realizar biopsias cerebrales para confirmar el diagnóstico. (Podría haber un par de explicaciones alternativas para estos casos – véase LMP-SIRI más abajo). En los casos sospechosos donde se haya dado un resultado negativo de VJC en el FCE, podría ser más sencillo buscar el VJC en sangre. Según una presentación en póster realizada en la conferencia por Sala y colaboradores, aproximadamente el 40% de los pacientes con LMP tiene VJC detectable en plasma. Sin embargo, en la mayoría de los casos, los niveles de ADN del VJC sólo fueron detectables en sangre después de la aparición de los síntomas neurológicos y, así, no podría ser empleado ni para predecir ni monitorizar los resultados.

Los hallazgos mediante tomografía computerizada (escáneres TC) e imagen por resonancia magnética (IRM) característicos de la LMP clásica, generalmente muestran múltiples (aunque en ocasiones solamente es una) lesiones focales en la materia blanca, sin un efecto masivo y por lo general sin mejora (podría haber algunas diferencias en la mejora en las personas que desarrollan LMP-SIRI [véase artículo relacionado http://www.aidsmap.com/en/news/13C290A1-BABE-427D-A606-69570BB76A83.asp]).

El acceso limitado a estos métodos de diagnóstico podría explicar en parte porque la incidencia registrada de LMP es tan baja fuera del mundo desarrollado. "Durante esta conferencia se me ocurrió que es la única infección oportunista que es más frecuente en los entornos de recursos desarrollados", afirmó el doctor Koralnik.

Pero la menor tasa de LMP en entornos de recursos limitados podría también ser debida a diferencias en la susceptibilidad del huésped o a diferencias en las cepas locales del virus JC. Del mismo modo se ha teorizado que el VIH interacciona de forma específica con el virus JC, por lo que las diferencias en la incidencia de LMP posiblemente podrían reflejar las diferencias entre los subtipos del VIH (y sus respectivos neurotropismos) en el mundo.

Sin embargo, el doctor Koralnik cree que podría tratarse simplemente de un caso de personas que mueren por otras causas o antes de diagnóstico en entornos pobres en recursos. Otra posibilidad, tal y como señaló el doctor Hakim de la Universidad de Zimbabue en una sesión anterior en el encuentro, es que no existe un incentivo para emplear los escasos recursos en investigar algo que no puede ser tratado.

Y no existe tratamiento para el virus JC ni la LMP. La literatura médica está llena de informes de casos o anécdotas de tal y cual fármaco (citosina arabinosina, Ara C, topotecán, cidofovir, todos ellos bastante difíciles de tolerar como medicaciones) que tiene un efecto en algunos pacientes aunque no en otros, pero hasta la fecha apenas existen indicios convincentes de que cualquiera de estos fármacos pueda emplearse para alterar el curso de la enfermedad (véase artículo relacionado sobre investigación en futuros tratamientos [en inglés] http://www.aidsmap.com/en/news/3FDB8CE9-464D-4988-9C9B-AF69115A3EB5.asp).

La LMP desde TAR

El mejor modo de manejar la LMP es intentar resolver la supresión inmunológica que subyace, en el caso del VIH con TAR. Como ya se ha señalado, la supervivencia antes de TAR era descorazonadora, inferior al 10%, pero TAR puede producir algunas mejoras drásticas, incluyendo el aclaramiento completo del VJC del SNC. Aun así, gran parte del daño neurológico podría ser permanente.

Pero aunque TAR (más el efecto de la profilaxis con cotrimoxazol frente a la toxoplasmosis) ha conducido a un drástico descenso en la mayoría de las otras infecciones oportunistas del sistema nervioso central, las tasas de LMP han permanecido casi constantes.

"En la era de TAR[GA], la incidencia de LMP parece más bien estable en el tiempo", afirmó la doctora Adriana Ammassari del Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas "Lazzaro Spallanzani" de Roma. Describió datos extraídos de IRINA (siglas en inglés de Registro Italiano Investigador de SIDA neurológico) que muestran que la proporción relativa de LMP frente a otras infecciones oportunistas del sistema nervioso central ha aumentado. Por ejemplo, LMP fue la causa del 28% de las lesiones cerebrales focales detectadas en el año 2000 frente al 16% en 1994.

LMP sigue produciéndose también en otros entornos

“Solía ver aproximadamente un nuevo caso mensual en el Centro Médico Beth Israel Deaconess”, afirmó el doctor Koralnik, “pero por algún motivo, en los primeros tres meses de 2007 he presenciado nueve casos y no sé si se trata de una miniepidemia en curso [u otra cosa]”.

La persistencia continúa de LMP podría deberse al hecho de que puede producirse a recuentos de CD4 relativamente mayores (~200 células/mm3). Así, en entornos donde las personas no son conscientes de su estado serológico al VIH hasta que el curso de la infección por VIH está avanzado o donde se retrasa TAR hasta que el recuento de células CD4 cae cerca de 200, el sistema inmunológico ya podría haberse debilitado lo suficiente como para permitir que el VJC se propague al cerebro.

Referencias: Ammassari A. Overview on opportunistic infections of the central nervous system. Second HIV Infection and the Central Nervous System: Developed and Resource-Limited Settings, Venice, Italy, 2007.

Delbue S et al. Molecular characterization of JC virus genome in cerebrospinal fluid of PML patients. Second HIV Infection and the Central Nervous System: Developed and Resource-Limited Settings, Venice, Italy, 2007.

Koralnik I.J. New pathogenetic models for PML. Second HIV Infection and the Central Nervous System: Developed and Resource-Limited Settings, Venice, Italy, 2007.

Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).

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