Los hallazgos fueron presentados el martes, durante la XVI Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI) celebrada en Montreal (Canadá).
En un estudio, los investigadores compararon un régimen triple de zidovudina/didanosina [AZT/ddI] y lopinavir/ritonavir [LPV/r, Kaletra®] en el que LPV/r se tomaba durante una semana o un mes y AZT/ddI durante un mes. En un segundo estudio, otro grupo de investigación comparó la toma de AZT/ddI durante un mes posparto con un grupo de control histórico que recibió AZT también posparto. Ambos estudios evaluaron los regímenes en mujeres que no necesitaban terapia antirretroviral (TARV) para su propia salud.
Esta aproximación para prevenir el desarrollo de resistencias en mujeres que reciben nevirapina en dosis única se conoce como “cubrirse las espaldas”. Está diseñada a fin de prevenir la emergencia de resistencia a nevirapina tras una dosis única de ésta. Los niveles de este fármaco en sangre pueden tardar un mínimo de una semana en caer por debajo del nivel en el que se pueden desarrollar todavía resistencias, dando lugar al desarrollo de las mismas en hasta el 70% de las mujeres que reciben una dosis única. Estudios previos han investigado cómo “cubrirse las espaldas” a causa del descenso de los niveles de fármaco siguiendo siete días de tratamiento con AZT, con AZT y 3TC o con tenofovir y emtricitabina (FTC).
Uno de los estudios (IMPAACT P1032) fue un ensayo de fase II, abierto y de distribución aleatoria, con tres brazos bajo tratamiento antirretroviral que se compararon con un brazo de control histórico. Las mujeres embarazadas con VIH podían participar si se encontraban entre las 28 y las 38 semanas de gestación, tenían un recuento de CD4 superior a 250 células/mm3, no iban a dar el pecho a sus hijos ni a recibir TARV durante las primeras ocho semanas tras el parto.
Un total de 175 mujeres participaron en el estudio entre junio de 2006 y junio del 2008. También se analizaron los datos de 119 controles que formaron parte de otro estudio entre enero del 2001 y febrero de 2003. En el momento del inicio del ensayo, las mujeres asignadas a recibir terapia antirretroviral posparto presentaban una mediana en el recuento de CD4 más elevada y una carga viral inferior que las mujeres del brazo de control (456 células/mm3 y 414 células/mm3, respectivamente; 3,5 log10 copias/mL y 4,0 log10 copias/mL, de manera respectiva; 25% de mujeres con carga viral indetectable y 8% con carga viral indetectable, respectivamente).
Las mujeres en las brazos de tratamiento posparto recibieron una única dosis intraparto de nevirapina, junto a AZT, ddI (Videx®) y lopinavir/r (Kaletra®) durante siete días [brazo A]; AZT y ddI durante 30 días [brazo B], ó AZT, ddI y Kaletra® durante 30 días [brazo C]. Las mujeres en el grupo de control habían tomado AZT prenatal y una única dosis de nevirapina intraparto.
Los investigadores compararon la resistencia a nevirapina a las dos y a las seis semanas del parto en los cuatro brazos del estudio mediante métodos consensuados de secuenciación y el ensayo de ligado de oligonucleótidos (OLA, en sus siglas en inglés). En ambos momentos, cada rama de tratamiento posparto presentó, de forma significativa, una menor incidencia de nueva resistencia a nevirapina que la rama de control, sin ser significativamente diferente a los otros brazos de terapia posparto.
A las ocho semanas del parto, el 8,3% de las mujeres en los brazos de tratamiento posparto experimentó nueva resistencia en algún momento (intervalo de confianza del 95% [IC95%]: 5%-14%). Las nuevas mutaciones de resistencia a nevirapina se identificaron a las semanas dos o seis en el 3,6% de las mujeres del brazo A, el 7,1% de las del brazo B y el 5,3% de las del brazo C. No existieron diferencias significativas en la aparición de resistencias entre los tres brazos de tratamiento, pese a que uno de ellos contenía un inhibidor de la proteasa potenciado del que se podía esperar una supresión viral por debajo de los límites de detección, minimizando el riesgo de resistencia. Sin embargo, la tasa de nuevas mutaciones de resistencia fue significativamente inferior en cada uno de los tres brazos al brazo de control histórico, que usó datos del estudio PHPT-2, llevado a cabo previamente por investigadores tailandeses, en el que un grupo de mujeres recibió AZT y una dosis única de nevirapina.
El segundo estudio (PHPT-4) también comparó mujeres embarazadas con VIH que tomaban nevirapina intraparto y terapia antirretroviral posparto con un brazo de control histórico, derivado, una vez más, del estudio PHPT-2. El brazo de tratamiento posparto estaba formado por 222 mujeres sin experiencia en tratamientos con recuentos de CD4 superiores a 250 células/mm3. Éstas fueron emparejadas individualmente con los controles en función de la carga viral al inicio, el recuento de CD4 y el período de uso de AZT anteparto.
El brazo con tratamiento recibió profilaxis con AZT durante el tercer trimestre de embarazo, posteriormente una única dosis de nevirapina intraparto, seguida por un régimen con AZT/ddI durante un mes. La didanosina se tomó en dosis de 250 ó 400mg una vez al día en función del peso.
En este estudio, didanosina se usó preferentemente a tenofovir ó 3TC debido a la elevada prevalencia de hepatitis B entre las mujeres tailandesas (aproximadamente el 10% de las mujeres embarazadas tiene hepatitis B). Un pequeño ciclo de profilaxis con tenofovir ó 3TC puede conllevar un brote de hepatitis B al concluir la profilaxis.
Para medir la resistencia a nevirapina se utilizaron métodos de secuenciación consensuados y OLA. Las muestras se tomaron entre 7 y 10 días después del parto, entre 37 y 45 días posparto y 120 días después del parto. La secuenciación identificó mutaciones de resistencia primarias a los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido (ITINN) en el 10,4% de los controles, pero no halló indicios de resistencia en el brazo con tratamiento por medio de secuenciación de consenso. El ensayo de ligado de oligonucleótidos identificó las mutaciones K103N, G190A o Y181C en el 18,9% de los controles, pero en tan sólo el 1,8% de las participantes que recibían TARV posparto. Cuando se combinaron los resultados de la secuenciación y OLA, las mutaciones de resistencia se encontraron en el 1,8% de las participantes que tomaron terapia antirretroviral posparto y en el 20,7% de los controles.
Los resultados de resistencia en PHPT-4 representan la menor prevalencia de resistencia a fármacos obtenida en un estudio de tratamiento posparto, afirmó Gonzague Jourdain, del Instituto de Investigación para el Desarrollo (Tailandia), al comunicar los resultados del ensayo.
También manifestó que un mes de tratamiento con AZT/ddI posparto podría considerarse cuando se ha utilizado nevirapina en dosis única y AZT para la prevención de la transmisión de madre a hijo. Así, se reduciría el riesgo de resistencia a nevirapina. No obstante, la discusión posterior a la presentación mostró un mayor entusiasmo por el uso de una terapia antirretroviral con tres fármacos para prevenir la transmisión de madre a hijo cuando sea posible, incluso si la madre no necesita tratamiento para su propia salud.
Referencias: Lallemant M, et al. Efficacy and safety of 1-month post-partum zidovudine and didanosine to prevent HIV-1 nevirapine resistance mutations following intrapartum single-dose nevirapine. Sixteenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Montreal, abstract 95bLB, 2009.
Van Dyke R, et al. A phase II study of the incidence of nevirapine resistance mutations in HIV-infected Thai women receiving a single intrapartum dose of NVP followed by a postpartum tail of ZDV/ddI or ZDV/ddI/LPV/r: IMPAACT P1032. Sixteenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Montreal, abstract 95aLB, 2009.
Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).
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