Los cambios inmunológicos en parejas expuestas no infectadas de personas con VIH se correlacionan con la carga viral

Gus Cairns

Los cambios de la función inmunológica normal en las parejas sexuales expuestas no infectadas de personas con VIH se deben a la continua exposición al virus de su pareja y no son innatos, según ha encontrado un estudio español (Suy).

El estudio descubrió que los cambios estuvieron relacionados estrechamente con la carga viral de la pareja con VIH y que la función inmunológica de la pareja no infectada volvió a un aspecto más habitual tras 90 días sin exposición al VIH de la pareja.

Los cambios inmunológicos observados fueron complejos, pero básicamente implicaron un mayor nivel de diferenciación en el sistema inmunológico, siendo las células CD4 y CD8 "impulsadas" con más rapidez a través de la ruta de desarrollo de modo que un número superior de ellas se convirtieron en células de memoria, es decir células presensibilizadas frente a numerosos antígenos específicos distintos y un menor número de ellas fueron células naive, es decir del tipo que presentan respuesta más lentas frente a un amplio abanico de antígenos.

Sin embargo, estas respuestas no fueron específicas del VIH: la exposición al VIH pareció resultar en un estado generalmente más elevado de "preparación para la infección" más que una reacción específica al VIH.

Los hallazgos del estudio por lo general son más negativos que positivos: no registró ningún cambio que pudiera conferir inmunidad, temporal o permanente, específicamente frente a la infección por VIH en las parejas expuestas no infectadas, pero sí descubrió que no existía un vínculo con los factores genéticos que influyen sobre la reactividad innata del sistema inmunológico frente al VIH.

Método y población de estudio

El estudio examinó 21 parejas heterosexuales monógamas de estado serológico discordante al VIH, con una media de edad de 33 años, de una clínica del VIH en Barcelona (España). En dieciséis parejas, la mujer tenía VIH y el hombre no, mientras que en las otras cinco la mujer no tenía el virus y el hombre era seropositivo. Tuvieron que practicar sexo sin protección durante un mínimo de doce meses (el promedio fue de tres años, siendo el máximo 15), también tuvieron que haber practicado sexo sin protección al menos cinco veces en los tres meses anteriores a la entrada en el ensayo (número promedio: once veces) y al menos una vez en el mes anterior. Ninguna de las parejas con VIH seguía una terapia antirretroviral.

Las 42 personas fueron sometidas a pruebas de la hepatitis B y C, así como de infecciones de transmisión sexual (ITS) (ninguna diagnosticada) y se realizaron varias pruebas inmunológicas:

  • Recuentos de CD4 y CD8.
  • Expresión del correceptor CCR5 y CXCR4 en las células CD4 y CD8.
  • Presencia de la mutación Δ32 en el gen CCR5, que, de estar presente en los genes materno y paterno, previene la expresión del CCR5 (y confiere inmunidad frente al VIH).
  • Una variedad de distintos subtipos de células CD4 y CD8. Se incluyeron pruebas para medir la activación y maduración celular y si las células eran naive (no expuestas a antígenos) o células de memoria (expuestas a antígenos y "preparadas" para reconocer los específicos).
  • La reactividad de las células frente a los productos químicos que inducen a la división celular (una medida de la reactividad celular).
  • La reacción de las células CD4 y CD8 a los antígenos específicos, es decir a pequeños fragmentos de distintas proteínas, del VIH, medidas por la producción de interferón-γ.
  • La presencia de anticuerpos específicos del VIH (IgA) en sangre y, en el caso de las mujeres, en el fluido vaginal.
  • La pareja con VIH también se sometió a una prueba de carga viral del VIH.

Estas respuestas inmunológicas de los dos miembros de la pareja fueron a continuación comparadas con las de un grupo control de 22 personas heterosexuales monógamas que practicaron sexo sin protección.

Después, a las veintiún parejas serodiscordantes se les pidió que abandonaran las prácticas de sexo sin protección y emplearán condones durante tres meses de modo que sus respuestas inmunológicas pudieran ser medidas de nuevo tras un periodo sin exposición al VIH. Sólo diez parejas consiguieron hacerlo.

Resultados

Los recuentos de CD4 y CD8 del miembro de la pareja sin VIH expuesto al virus, en las parejas serodiscordantes, fueron, como era de esperar, más similares a los de los controles sin VIH en situación de bajo riesgo (CD4 en personas con VIH: 384; en personas sin VIH expuestas: 830; en personas sin VIH no expuestas: 965 células/mm3). Los recuentos de células CD8 fueron mayores en las personas con VIH (777 frente a 480 en el caso de las personas seronegativas expuestas y 598 en las personas seronegativas no expuestas).

Sin embargo, respecto a los subconjuntos de células CD4, el estado inmunológico de las parejas sin VIH expuestas al virus fue más similar a la de sus parejas seropositivas que al de las personas sin VIH no expuestas.

En especial, el número y porcentaje de determinados subgrupos tanto de células CD4 de memoria como de células en proceso de transición para convertirse en células de memoria, fueron mayores en las parejas serodiscordantes (realmente, fueron prácticamente idénticas) que en las personas sin VIH no expuestas.

De forma similar, el porcentaje y número de células naive fueron menores, y más similares entre sí, en las parejas serodiscordantes de lo que lo fueron en las personas sin VIH no expuestas

En el caso de las células CD8, la situación fue menos clara, pero se observó un fenómeno similar: las respuestas inmunológicas de las parejas sin VIH expuestas tendieron más a asemejarse a las de sus parejas seropositivas que a las de las otras personas sin VIH.

En algunos casos, los sistemas inmunológicos de las personas seronegativas expuestas parecieron "aletargados", menos reactivos que los de las personas no expuestas. No respondieron con más rapidez a los productos químicos que inducen división celular de lo que lo hicieron sus parejas con VIH y menos rápido que las personas sin exponer. De forma similar, los niveles de CD38 (un marcador general de la activación celular, que se mantiene bajo en las personas con VIH, pero se eleva durante la progresión a SIDA) fueron menores y más bien similares en las parejas serodiscordantes que en las personas sin VIH.

Finalmente, y de forma sorprendente, tanto las personas con VIH como sus parejas expuestas tuvieron niveles más elevados del correceptor CCR5 en sus células CD4 que las personas sin VIH. En teoría, esto debería significar que sus células eran más, en lugar de menos, vulnerables a la infección por VIH.

¿Fueron inmunes al ataque del VIH porque habían desarrollado respuestas específicas al VIH de su pareja, como si hubieran sido vacunados con antígenos virales? No parece que sea el caso, dado que uno de los sorprendentes hallazgos del estudio fue que apenas ninguna de las parejas seronegativas expuestas presentaba respuestas inmunológicas, celulares o humorales (anticuerpos), que fueran específicas del VIH.

Al ser expuestas a los antígenos del VIH, las células CD8 de cuatro parejas sin VIH expuestas reaccionaron débilmente frente a los mismos, pero ninguno produjo una respuesta celular de CD4 significativa. Cuando se realizó la medida de otro modo, determinando la producción de interferón-γ, sólo dos parejas seronegativas expuestas al VIH produjeron respuestas débiles, frente a 13 de las parejas con VIH.

Ocho de las 21 parejas sin VIH expuestas presentaron niveles muy bajos de anticuerpos IgA anti-VIH en sangre, mientras que todas las parejas con VIH presentaron niveles de anticuerpos al menos 27 veces mayores que ése. Eso era lo que cabía esperar, ya que si las parejas expuestas hubieran tenido niveles similares de IgA, habrían dado positivo en la prueba de anticuerpos del VIH. De forma similar, todas las mujeres con VIH presentaron anticuerpos IgA del VIH en sus secreciones vaginales, frente a ninguna de las mujeres seronegativas.

Hubo una sólida y significativa correlación entre la carga viral de VIH de la pareja seropositiva y el porcentaje de células CD4 y CD8 que fueron células de memoria no específicas del VIH en la pareja seronegativa. Hubo un aumento del 100% (duplicación) en la proporción de células por cada aumento de un logaritmo (diez veces) de la carga viral de la pareja seropositiva, y un aumento del 25% de las células de memoria CD8 por cada aumento de un logaritmo de la carga viral.

Hubo una correlación inversa entre la carga viral de la pareja seropositiva y la capacidad de proliferación (de dividirse) de todos los subconjuntos de las células T de la pareja sin VIH. Hubo un descenso del 50% del "índice de estimulación" de estas células T en la pareja sin VIH por cada aumento de un logaritmo de la carga viral de la pareja seropositiva.

Cuando se midió de nuevo el estado inmunológico de las diez parejas que consiguieron mantener un uso de condón del 100% durante 90 días, tras ese periodo, el estado inmunológico de la pareja sin VIH había cambiado para ser más parecido al de una persona sin VIH, con menos células de memoria y más células naive y una mayor capacidad proliferativa.

Sus niveles de CCR5 permanecieron altos, pero los niveles del otro correceptor celular, CXCR4, disminuyeron.

Finalmente, cinco de las parejas seronegativas expuestas y 3 de las parejas con VIH resultaron ser heterocigóticas respecto a la mutación Δ32 en su gen de CCR5, lo que significa que portaban una de las dos copias del gen mutado del CCR5. En el pasado, se había planteado la hipótesis de que ser heterocigótico en el Δ32 confería algún grado de resistencia a la progresión a SIDA en personas infectadas. Sin embargo, la respuestas inmunológicas de las parejas seronegativas expuestas que portaban Δ32 no difirieron en absoluto de las de otros participantes, y tres parejas con VIH (todas ellas mujeres) que portaban Δ32 se encontraron entre las personas con las mayores cargas virales y, en dos casos, menores recuentos de CD4.

Conclusiones

Este estudio nos muestra que existen cambios inmunológicos significativos que parecen ser inducidos en personas sin VIH que están expuestas (regularmente) al VIH de su pareja, y que estos cambios se correlacionan con la cantidad de "exposición" al VIH que presentan. Estos cambios "empujan" a su sistemas inmunológicos a un estado que de algún modo refleja más estrechamente el de una persona con VIH razonablemente saludable que el de una persona seronegativa en situación de bajo riesgo sin exposición al virus.

También muestra que estas respuestas no son permanentes, sino "dependientes" de la exposición al VIH.

Finalmente también muestra que la resistencia genética e innata a la infección por VIH, al menos en esta pequeña muestra, no influye en estas respuestas inmunológicas.

Sin embargo, sus otros hallazgos son principalmente negativos. La exposición al VIH no parece generar una respuesta muy específica frente al virus, en su lugar produce una respuesta amplia cuya significación clínica se desconoce y no podemos afirmar que estos cambios inmunológicos sean protectores o simplemente constituyen un marcador de exposición al VIH, y no podemos afirmar si son responsables de mantener a estas personas sin infección durante períodos de tiempo que van de uno a quince años a pesar de la práctica constante de sexo sin protección con parejas con cargas virales del VIH significativas, o si existe algún otro factor protector.

Merece la pena decir que algunos de estos estudios han registrado hallazgos distintos. Por ejemplo, algunos investigadores han descubierto respuestas de CD8 específicas a los antígenos del VIH en la sangre de personas seronegativas expuestas (Kebba), aunque débiles, y otro estudio (Kaul) encontró respuestas de CD8 a antígenos del VIH en las secreciones vaginales de 11 de 16 trabajadoras sexuales frecuentemente expuestas pero sin infección en Nairobi (Kenia).

Otros han encontrado que algunas parejas de personas con VIH "expuestas sin infección" realmente estaban infectadas, pero a un nivel extremadamente bajo. Por ejemplo, Zhu encontró que dos de 94 parejas de hombres gay expuestos al VIH, cuando fueron sometidos a un hipersensible ensayo de carga viral de PCR, presentaron VIH en sangre, pero a un nivel miles de veces inferior al detectable por las pruebas de carga viral convencionales (0,05 copias). La infección parece haber sido contenida bastante bien, de modo que no provocó ninguna respuesta de anticuerpos y por tanto dieron negativo al VIH en esa prueba.

Referencia: Suy A et al. Immunological profile of heterosexual highly HIV exposed uninfected individuals: predominant role of CD4 and CD8 T-cell activation. Jour Inf Dis 196: early online publication, October 2007.

Kebba A et al. Distinct patterns of peripheral HIV-1 specific interferon responses in exposed HIV-1 seronegative individuals. Jour Inf Dis 189: 1705-1713, 2004.

Kaul R et al. HIV-1-specific mucosal CD8+ lymphocyte responses in the cervix of HIV-1-resistant prostitutes in Nairobi. J Immunol 164:1602–1611, 2000.

Zhu T. Breakthrough HIV-1 infection in long-term exposed seronegative individuals. XV International AIDS Conference, Bangkok, abstract TuOrA1141, 2004.

Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).

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