A diferencia del estudio SMART, que fue interrumpido de forma temprana a principios del año por cuestiones de seguridad, Staccato halló que interrumpir el tratamiento redujo la incidencia de los efectos secundarios, así como también disminuyó los costes de los fármacos sin incrementar las tasas de resistencias.
Las interrupciones de tratamiento guiadas por el recuento de células CD4 de un paciente fueron propuestas como método para reducir la exposición a los fármacos antirretrovirales y reducir su toxicidad y coste en personas con VIH. A diferencia de las interrupciones estructuradas basadas en períodos fijos en tratamiento y sin tratamiento, basar las decisiones sobre cuándo interrumpir y empezar el tratamiento a partir del recuento de células de CD4 de un paciente se cree que evita los riesgos de progresión de la enfermedad.
El optimismo alrededor de este enfoque se volatilizó al interrumpirse el estudio SMART en enero de 2006. Este gran ensayo de distribución aleatoria comparaba los efectos del tratamiento continuo para el VIH con una estrategia de interrupción guiada por los CD4 y halló que las personas que interrumpían el tratamiento no sólo experimentaban una progresión de la enfermedad más rápida y tasas de muerte más elevadas, sino también índices mayores de toxicidad ‘asociada a los fármacos’, como por ejemplo ataques al corazón, derrames, enfermedad hepática y renal.
Ahora, sin embargo, el ensayo Staccato ha hallado que los pacientes que habían sido distribuidos aleatoriamente a interrumpir el tratamiento para el VIH hasta que su recuento de células CD4 cayera por debajo de 350 células/mm3 tenían tasas más bajas de efectos secundarios asociados al tratamiento que los pacientes que tomaban terapia continua, aunque tenían más probabilidades se desarrollar cándidas.
Tampoco hubo un incremento significativo en las tasas de resistencia entre los dos grupos, y ambos grupos respondieron bien a las doce semanas de tratamiento continuo al final del estudio.
Aunque no fue lo suficientemente amplio como para detectar una diferencia en la progresión de la enfermedad o las tasas de muerte entre los dos grupos, los investigadores apuntan que la interrupción del tratamiento en el estudio Staccato dio como resultado menos muertes y casos de progresión de la enfermedad que los observados en el estudio SMART. Mientras que no puedan ofrecer una explicación definitiva a la diferencia entre los hallazgos de los dos estudios, los investigadores sugieren que este hecho podría relacionarse con los recuentos más elevados de CD4 en el Staccato, o posiblemente con los niveles más bajos de experiencia con el tratamiento en los participantes del ensayo.
El estudio Staccato
El estudio Staccato incluyó a 430 pacientes que habían tenido recuentos de CD4 por encima de 350 células/mm3 y cargas virales por debajo de las 50 copias/ml durante 3 meses como mínimo. Un 80% de los participantes del estudio eran tailandeses, de los cuales todos tomaban saquinavir (Invirase) potenciado con ritonavir (Norvir) junto con dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido (ITIN). Los pacientes restantes procedían de Suiza (18%) y Australia (2%).
A un total de 284 pacientes se les asignó de forma aleatoria al brazo de interrupción de tratamiento, los cuales estuvieron sin tomar tratamiento hasta que su recuento de células CD4 cayó por debajo de 350 células/mm3, momento en que empezaron a tomar de nuevo su combinación anti-VIH durante al menos doce semanas, y lo interrumpieron de nuevo si el recuento de células CD4 aumentaba por encima de los 350 células/mm3.
Los 146 pacientes restantes tomaron sin parar la terapia antirretroviral.
Durante una mediana de seguimiento de 21,9 meses, los investigadores calcularon que la estrategia de interrupción del tratamiento resultó en un ahorro de tratamiento de un 62%, lo que redujo potencialmente el coste del tratamiento. La mitad de los pacientes en el brazo de interrupción del tratamiento había reiniciado la terapia en el plazo de las 18 semanas: los pacientes con los recuentos de células CD4 más bajos antes de iniciar el tratamiento antirretroviral o al inicio del estudio, y aquéllos con cargas virales más elevadas antes de iniciar el tratamiento tuvieron que reiniciar el tratamiento anti-VIH más pronto.
No hubo acontecimientos definidores de SIDA durante el ensayo, pero los pacientes que recibían tratamiento continuo tuvieron tasas más elevadas de diarrea (23 frente a 16%, p=0,04) y neuropatía (5 frente a un 2%, p=0,03) que el grupo de interrupción. También tuvieron niveles más elevados de colesterol en la sangre y tuvieron más probabilidades de informar de que tenían lipodistrofia.
A diferencia, la candidiasis fue más común en los pacientes que tomaban tratamiento de forma intermitente, posiblemente como consecuencia de sus recuentos más bajos de células CD4: al final del seguimiento los recuentos de células CD4 fueron significativamente más bajos en el grupo de interrupción (402 frente a 619 células/mm3, p=0,001).
Hubo dos muertes durante el ensayo –una en cada grupo–, pero no estuvieron relacionadas con el VIH o con el uso de los fármacos en el estudio.
Las mutaciones de resistencia en los genes de la proteasa y de la transcriptasa inversa se hallaron en diez de los pacientes (2%), en tasas similares en los dos grupos (2,5% frente a un 2,1%, p=0,70), en comparación con los resultados de estudios anteriores. Hubo también una tasa baja de enfermedad como consecuencia de los aumentos en la carga viral en el grupo de interrupción del tratamiento, que se caracterizó por fiebre, dolor de garganta y lesiones cutáneas: sólo 17 (6%) de los pacientes en este grupo tuvieron estos síntomas, de los cuales sólo 6 (3%) tuvieron cargas virales por encima de las 100.000 copias/ml.
Al final de la parte del estudio de distribución aleatoria, todos los pacientes recibieron doce semanas de tratamiento. Proporciones similares de ambos grupos consiguieron cargas virales por debajo de 50 copias/ml al final de este período (91 frente a 92%, p=0,90), lo que sugiere que el tratamiento intermitente no afecta a la capacidad de los pacientes para suprimir el VIH.
Staccato frente a SMART
Aunque el Staccato fue demasiado pequeño como para detectar un efecto de la interrupción del tratamiento sobre las tasas de SIDA o muerte, los investigadores calculan que habrían visto alrededor de 17 infecciones oportunistas definidoras de SIDA en el grupo de interrupción del tratamiento del estudio Staccato si el riesgo de progresión de la enfermedad hubiese sido similar en los dos estudios.
“En realidad no se observó ningún acontecimiento definidor de SIDA y sólo una muerte”, escriben los investigadores. “Una discrepancia tan notable es improbable que sea consecuencia del azar y requiere una explicación.”
Los investigadores señalan que la mayoría de los acontecimientos definidores de SIDA en el estudio SMART se produjeron con recuentos bajos de células CD4. Dado que el estudio Staccato implicó empezar de nuevo el tratamiento con un recuento de CD4 por debajo de 350 células/mm3, en vez de las 250 células/mm3 en el estudio SMART, es posible que el mantenimiento de recuentos más elevados de CD4 en el Staccato contribuyese en los índices más bajos de enfermedad
Además, los pacientes en el Staccato habían tomado terapia antirretroviral durante sólo 16 meses como promedio antes de empezar el ensayo, en comparación con los 72 meses de los pacientes en el SMART. Sin embargo, “la relación entre estas diferencias y el resultado aparentemente diferente no es obvio”, escriben los investigadores.
Los investigadores también señalan que el incremento del riesgo real hallado en el estudio SMART como consecuencia de las interrupciones del tratamiento fue bajo, suponiendo un máximo de tres acontecimientos evitados por 100 paciente-años de tratamiento. Hallaron que más de un 60% de los participantes suizos consideraron que el riesgo era suficientemente bajo como para elegir continuar en el brazo de interrupción de tratamiento del Staccato.
“Para estos pacientes, los resultados del Staccato proporcionan confianza sobre el único riesgo que más se temió al comenzar estos ensayos: el desarrollo de resistencia y la pérdida de eficacia del tratamiento”, concluyen. “El Staccato indica que TARGA basado en un inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir se puede interrumpir sin excesivo peligro, a condición de que se controlen los recuentos de CD4.”
Referencia: Ananworanich J et al. CD4-guided scheduled treatment interruptions compared with continuous therapy for patients infected with HIV-1: results of the Staccato randomised trial. Lancet 368: 459-465, 2006.
Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).
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