La infección por VIH prolongada y el pobre control de la inflamación, y no el tratamiento, predicen riesgo de aterosclerosis

Keith Alcorn

La infección prolongada por VIH constituye el único factor de riesgo significativo relacionado con el aumento del grosor de la íntima-media de la carótida, un marcador de aterosclerosis, según ha informado un estudio caso-control francés.

El desarrollar una fuerte respuesta antiinflamatoria también parece reducir el riesgo de engrosamiento de la íntima-media carotídea, con independencia de la duración de la infección por VIH. (El engrosamiento de la pared de la arteria carótida debido a la acumulación de colesterol, calcio y ateromas es considerado como un indicador fiable de la progresión de la enfermedad cardiovascular).

Diversos estudios han demostrado que las personas con VIH presentan un mayor riesgo de sufrir enfermedad cardiovascular que sus iguales sin el virus. Se han identificado varios factores de riesgo, como por ejemplo, el tratamiento con determinados inhibidores de la proteasa y también con abacavir y ddI (dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido, ITIN), además de los factores de riesgo ya conocidos de esta dolencia: edad, consumo de tabaco y niveles elevados de lípidos.

Sin embargo, algunos estudios sugieren que el propio VIH y el estado inflamatorio a causa de la infección por el virus no controlada son factores importantes de riesgo de padecer enfermedad cardiovascular.

La dificultad para valorar cuál de los principales factores de riesgo resulta más importante reside en la complicada madeja que representan los numerosos factores de confusión presentes. Por ejemplo, la mayoría de las personas con VIH en muchos estudios de cohorte fuman o han sido fumadoras en el pasado. Además, no todos los estudios tienen en cuenta la duración de la infección, el estado de la inmunodeficiencia, de la carga viral o de la duración del tratamiento.

Los nuevos hallazgos, presentados la pasada semana en el transcurso de la XVIII Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI 2011), celebrada en Boston (EE UU), provienen de un estudio cuidadosamente diseñado para excluir sesgos, llevado a cabo por algunos de los principales expertos internacionales en complicaciones metabólicas de la infección por VIH y dirigido por el doctor Moise Desvarieux.

El ensayo comparó a hombres que habían vivido con VIH bastante tiempo (adquirieron el virus hacía una mediana de más de 7,9 años) con otros que se habían infectado hacía menos de 7,9 años. Para el análisis se consideró a hombres sin tratar y sin VIH emparejados por edades.

El estudio contó con 100 varones que habían vivido con el virus entre 3,8 años (mediana del período de infección inferior a 7,9 años en el grupo no tratado) y 14 años en el grupo tratado, con una duración mediana de la infección superior a 7,9 años.

No se apreciaron diferencias significativas en ningún indicador de riesgo cardiovascular (niveles de colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL o triglicéridos) entre los grupos, ni tampoco en cuanto a la edad (la mediana de edad de los grupos varió entre los 38,9 y los 43 años).

El ensayo inscribió únicamente a hombres que nunca habían fumado para así descartar cualquier sesgo debido al tabaquismo, un hábito común en varones con VIH y que supone un factor de riesgo independiente de desarrollar aterosclerosis (endurecimiento de las arterias). El análisis tuvo en cuenta el recuento de CD4, la carga viral y la duración del tratamiento.

El grosor de la íntima-media de la carótida (cIMT, en sus siglas en inglés) se relacionó de forma significativa con la duración de la infección, tras realizar ajustes en función del recuento de CD4 nadir (el más bajo registrado), con independencia del tratamiento antirretroviral. Un mayor grosor de la íntima-media carotídea también se vinculó con niveles bajos de citoquinas antiinflamatorias. La disminución de los niveles de adiponectina (una sustancia reguladora de diversas vías metabólicas y que se ha asociado con un menor riesgo de enfermedad cardiovascular) estuvo sólidamente relacionada con el grosor de la cIMT.

No obstante, los más altos niveles de citoquinas proinflamatorias (que algunos investigadores sospechan que puedan ser una causa de enfermedad cardiovascular en personas con VIH) estuvieron mucho menos relacionados con un mayor grosor de la íntima-media de la carótida.

En otro estudio, que examinó 235.000 pacientes que recibían atención a través de la red de clínicas que Kaiser Permanente posee en California (20.775 personas con VIH), se descubrió que estos presentaron un riesgo un 40% mayor de sufrir un infarto de miocardio y un 20% más de padecer cualquier enfermedad cardiovascular que sus iguales sin VIH emparejados por edad (p <0,001 en ambos valores).

En personas con VIH bajo tratamiento, la inmunodeficiencia tuvo un impacto significativo sobre el riesgo cardiovascular: Los pacientes con un recuento de CD4 inferior a 500 células/mm3 en el momento mostraron un riesgo significativamente más elevado de desarrollar enfermedad cardiovascular (cociente de riesgo: 1,4 para niveles de CD4 entre 200 y 499 células/mm3; cociente de riesgo: 1,7 para recuentos inferiores a 200 células/mm3; p <0,001).

Se observó un patrón similar en cuanto a la incidencia de infartos de miocardio en pacientes tratados, aunque la elevación del riesgo fue apenas un poco superior.

En pacientes sin tratar, la única elevación del riesgo se apreció en el grupo de personas con recuentos de CD4 más bajos dentro del intervalo de 200 a 499 células/mm3. Este resultado puede explicarse por la duración de la infección, ya que los pacientes necesitarían pasar por dicha franja para llegar a los grupos de recuentos descritos más arriba.

No resultó sorprendente que el estudio también hallara que entre los pacientes con VIH, la edad constituyó el factor de riesgo más importante de sufrir enfermedad cardiovascular; así, las personas de 65 años o más corren un riesgo 12 veces mayor de recibir un diagnóstico de enfermedad coronaria que las personas entre 18 y 39 años, incluso después de considerar el tiempo transcurrido desde el diagnóstico del VIH. Las personas de entre 50 y 64 años mostraron un riesgo seis veces más elevado, y las situadas en la franja de 40 a 49 años, un riesgo 2,5 veces mayor en comparación con el grupo de 18 a 39 años de edad.  El tiempo transcurrido desde el diagnóstico del VIH no tuvo un impacto significativo sobre el riesgo e incluso el consumo de tabaco tuvo un efecto modesto en comparación con la edad (cociente de riesgo: 1,9;  p <0,001).

A pesar de que los autores advierten que los resultados pueden ser menos extrapolables a las mujeres o las minorías étnicas y apuntan que no pudieron tener en cuenta el historial familiar de enfermedad cardíaca, también señalan que sus hallazgos respaldan la recomendación de iniciar antes el tratamiento antirretroviral.

¿Qué papel desempeñan los inhibidores del CCR5 en la reducción del riesgo cardiovascular?

Un interesante estudio llevado a cabo por Priscilla Hsue y el grupo investigadores dirigido por Steven Deeks en la Universidad de California en San Francisco evidenció que la disfunción endotelial, un marcador precoz del desarrollo de enfermedad cardiovascular, está relacionada de forma significativa con una mayor frecuencia de linfocitos-T CD4 que presentan el correceptor CCR5 en hombres con VIH cuya carga viral está suprimida por debajo de 75 copias/mL.

El ensayo examinó a 58 personas, principalmente hombres, con un recuento mediano de CD4 de 502 células/mm3 y una dilatación mediada por flujo muy baja (un marcador de disfunción endotelial).

Los investigadores estaban buscando correlaciones inmunológicas de la disfunción endotelial. En especial, deseaban comprobar si alguno de los marcadores de activación inmunitaria o tener un nivel bajo de viremia en el momento estaban relacionados con la pérdida de función endotelial en pacientes cuya infección por VIH está controlada.

Asimismo, se analizó si la respuesta inmunitaria específica contra el citomegalovirus (CMV) podría estar vinculada con la disfunción endotelial en esta población. La infección por CMV había sido relacionada con enfermedades cardiovasculares en otros estudios realizados sobre la población general.

No se descubrió ninguna vinculación con las células activadas específicas del CMV, pero se apreció una asociación significativa con el nivel de células CD4 y CD8 que presentaba el correceptor CCR5 en la sangre periférica (r= -0,26; p= 0,045).

Actualmente, se prevé examinar el efecto de la intensificación del tratamiento con el uso del antirretroviral maraviroc (un inhibidor del correceptor CCR5) sobre la disfunción endotelial y comprobar si realizar dicha intensificación con raltegravir (un inhibidor de la integrasa) tiene algún impacto sobre la activación inmunitaria relacionada con la viremia de bajo nivel y, a su vez, sobre la disfunción endotelial.

Referencias: Desvarieux M, et al. Carotid atherosclerosis is related to HIV duration and anti-inflammatory profile and not to ARV exposure: the CHIC controlled study. Eighteenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Boston, abstract 803, 2011.

Klein D, et al. Contribution of immunodeficiency to CHD: cohort study of HIV+ and HIV– Kaiser Permanente members. Eighteenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Boston, abstract 810, 2011.

Hunt P, et al. Impaired endothelial function is associated with increased frequencies of CCR5+ and HIV-specific T Cells during treated HIV infection. Eighteenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Boston, abstract 814, 2011.

Abstracts y webcasts

Los abstracts de este estudio pueden consultarse en el sitio web oficial de la conferencia:

Abstract 803: www.retroconference.org/2011/Abstracts/41184.htm

Abstract 810 y PDF del póster: www.retroconference.org/2011/Abstracts/40434.htm

Abstract 814 y PDF del póster: www.retroconference.org/2011/Abstracts/42214.htm

También puedes ver los webcast de las presentaciones realizadas en la conferencia CROI 2011.

Aquí está disponible el webcast de la sesión Atherosclerosis and HIV: Risk Factors and Pathogenesis, que incluye la intervención de Daniel Klein.

Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).

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