Superioridad de un régimen con Kaletra® frente a uno con nevirapina en mujeres que ya habían tomado ésta a dosis única

Keith Alcorn & Kelly Safreed-Harmon

Un régimen antirretroviral basado en el inhibidor de la proteasa (IP) potenciado lopinavir/ritonavir (Kaletra® o Aluvia®) fue significativamente más eficaz que uno con nevirapina en madres que habían recibido con anterioridad una dosis única de esta última, según los resultados del estudio de distribución aleatoria OCTANE, presentado el martes 10 de febrero en la XVI Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI, en sus siglas en inglés) de Montreal [Canadá].

Sin embargo, la diferente respuesta a ambos regímenes fue menos pronunciada entre mujeres que iniciaron el tratamiento tras un intervalo mayor posterior a la toma de nevirapina en dosis única. No existieron diferencias en el riesgo de fracaso terapéutico entre los regímenes en mujeres que empezaron la terapia antirretroviral (TARV) más de dos años después de recibir una dosis única de nevirapina.

Antecedentes

Numerosos estudios han mostrado que una gran proporción de mujeres que tomaron nevirapina en dosis única en el parto para prevenir la transmisión de madre a hijo desarrollaron resistencia. El uso de zidovudina (AZT, Retrovir®) en el momento del parto y posparto reduce el riesgo de desarrollar resistencia a nevirapina. Los resultados de un estudio tailandés presentados en la CROI el martes mostraron que si las madres toman AZT y didanosina (ddI, Videx®) durante un mes tras el parto, el riesgo de desarrollar resistencia a nevirapina se elimina casi por completo.

La resistencia a nevirapina se desarrolla con facilidad cuando el fármaco se administra solo, ya que se elimina muy lentamente en comparación con otros antirretrovirales. La presencia de niveles subóptimos de fármaco durante hasta una semana después de tomar una única dosis crea un entorno en el que la resistencia al fármaco aparece fácilmente, comprometiendo las opciones de tratamiento futuras en madres cuando necesiten TARV para preservar su propia salud.

La aparición de resistencia a nevirapina en madres que recibieron una única dosis de ésta es particularmente problemática, dado que la TARV basada en este fármaco es la opción de primera línea en países con recursos limitados. Además, las mutaciones del VIH que causan resistencia a nevirapina también la causan a efavirenz, el otro no análogo de nucleósido (ITINN) usado en el tratamiento de primera línea en países con recursos limitados.

El estudio OCTANE (siglas en inglés de terapia combinada óptima tras la exposición a nevirapina) se diseñó para determinar si el tratamiento anti-VIH basado en nevirapina podría ser eficaz en mujeres previamente expuestas a una única dosis de este fármaco o si un régimen basado en una familia de fármacos diferente, usando el IP potenciado lopinavir/r, podría mostrarse más eficaz. El estudio utilizó como base de nucleósidos tenofovir (Viread®) y emtricitabina (FTC, Emtriva®), puesto que algunas mujeres también estuvieron expuestas a la monoterapia con AZT antes y después del parto. Esos fármacos son activos incluso cuando mutaciones de resistencia a zidovudina ya se han desarrollado.

El estudio

El OCTANE incluyó a 243 mujeres con VIH de siete países africanos. Los criterios de inclusión fueron haber recibido una única dosis de nevirapina intraparto al menos 6 meses antes y tener un recuento de CD4 inferior a 200 células/mm3. Las mujeres fueron distribuidas aleatoriamente en dos brazos: uno recibió tenofovir y emtricitabina (Truvada®) y lopinavir/r (Kaletra®) [n= 120] y el otro tenofovir, emtricitabina y nevirapina [n= 123].

El criterio de valoración principal, u objetivo, del ensayo fue el tiempo transcurrido desde la distribución aleatoria hasta muerte o fracaso virológico, el cual se definió  como una reducción en la carga viral del VIH de menos de 1log10 respecto al nivel basal tras las primeras 12 semanas de tratamiento, o  superior o igual a 400 copias/mL tras un mínimo de 24 semanas de tratamiento.

La población del estudio presentó la mediana de los siguientes parámetros al inicio: edad, 31 años; recuento de CD4, 139 células/mm3; carga viral del VIH tipo 1 (VIH-1), 5,15 log10; tiempo desde la dosis intraparto de nevirapina, 17 meses; duración y seguimiento, 73 semanas. Todas las mujeres refirieron su anterior uso de nevirapina y el 73% tenía documentación escrita de que le fue administrado este fármaco.

Un número significativamente mayor de mujeres en el brazo con nevirapina que en el de lopinavir/r alcanzaron el objetivo principal del estudio [26 y 8%, respectivamente; cociente de probabilidades (CP): 3,55; intervalo de confianza del 95% (95%): 1.71-7.34]; p= 0,0007).

Se dieron 27 fracasos virológicos en el brazo con nevirapina y 9 en el de lopinavir/r (22 y 8%, respectivamente). Cuatro mujeres en la rama de nevirapina y una en la de lopinavir/r murieron sin experimentar un fracaso virológico previo; ninguna de estas muertes pareció estar relacionada con el tratamiento.

Las diferencias entre los dos brazos del estudio parecieron disminuir en proporción al intervalo de tiempo entre la administración de nevirapina intraparto y el inicio de la terapia antirretroviral combinada. Entre las mujeres que experimentaron el segundo evento entre 6 y menos de 12 meses tras el primero, el 37% del brazo con nevirapina y el 3% del brazo con lopinavir/r alcanzaron el objetivo principal del estudio (número total evaluable= 78; p= 0,008). Entre las mujeres que experimentaron el segundo evento entre 12 y menos de 24 semanas después del primero, el 26% de la rama con nevirapina y el 12% de la rama con lopinavir/r lograron el objetivo principal (n= 98; p= 0,056). Cuando habían transcurrido más de dos años, el 12% del brazo con nevirapina alcanzó el objetivo principal del estudio, en comparación con el 10% del brazo con lopinavir/r (n= 65; p= 0,72).

Los investigadores obtuvieron, de forma retrospectiva, los genotipos iniciales de 239 mujeres. Treinta y tres de ellas (14%) mostraron indicios de resistencia a nevirapina, con la mutación K103N en 28 de esos casos. Quince de las 33 mujeres con resistencia a este fármaco fueron asignadas al brazo con nevirapina; once de las 15 consiguieron el objetivo principal del estudio. En cambio, entre las 18 mujeres con resistencia a nevirapina asignadas al brazo con lopinavir/r, sólo una (6%) alcanzó el objetivo principal.

En futuros encuentros se presentará una mayor información sobre el impacto de la resistencia, y en particular la de poblaciones minoritarias de virus resistentes a nevirapina.

Los investigadores hicieron notar que había más interrupciones de tratamiento por acontecimientos adversos en el brazo con nevirapina que en el de lopinavir/r (12 y 1%, respectivamente).

Los autores del estudio concluyeron que el régimen basado en lopinavir fue superior al de nevirapina en mujeres con exposición previa a una única dosis de este último fármaco, pero la diferencia disminuyó a medida que el intervalo entre la dosis de nevirapina y la terapia antirretroviral maternal se alargaba, lo que sugiere que el efecto comprometedor de la resistencia a este fármaco disminuye a lo largo del tiempo.

En una rueda de prensa tras la presentación de los resultados, Shahin Lockman, del Hospital Brigham and Women’s de Boston (EE UU), afirmó que, a largo plazo, la mejor manera de eliminar los problemas causados por la resistencia a nevirapina sería tratar a las madres con una terapia en la que se combinaran tres antirretrovirales durante el embarazo y posparto. “Esperamos y anticipamos que este problema desaparecerá a medida que más mujeres reciban terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) u otros fármacos junto a una dosis única de nevirapina”, comentó el ponente.

También hizo notar que el uso de lopinavir/r se está convirtiendo en una opción práctica, ya que la formulación estable a temperatura ambiente de Aluvia® está siendo aprobada cada vez en más países a un precio de 500 dólares anuales en los países en vías de desarrollo.

Referencia: Lockman S, et al. Lopinavir/ritonavir+tenofovir/emtricitabine is superior to nevirapine+tenofovir/emtricitabine for women with prior exposure to single-dose nevirapine: A5208 (OCTANE). Sixteenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Montreal, abstract 94LB, 2009.

Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).

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