¿Hay un resquicio en la política DOTS que esté desempeñando un papel en la evolución de una cepa de XDR-TB?

Edwin J. Bernard

En 2001, el año en el que Suráfrica implementó la estrategia DOTS de la OMS para combatir la tuberculosis, ya habían estado circulando durante al menos siete años cepas de tuberculosis multirresistente a fármacos (MDR-TB) en la provincia surafricana más afectada por un reciente brote de tuberculosis extremadamente resistente a fármacos (XDR-TB). Los autores de un estudio publicado en la edición del 1 de diciembre de Clinical Infectious Diseases que examina la evolución de la cepa de XDR en Kwa-Zulu-Natal, sugieren que la estrategia (tratar a todas las personas diagnosticadas con una combinación fija de fármacos sin realizar pruebas de susceptibilidad) podría, en parte, haber contribuido a la rápida evolución de la tuberculosis XDR.

Tuberculosis MDR y XDR

Las cepas de tuberculosis multirresistente a fármacos (resistentes al menos a dos fármacos antituberculosis de primera línea, incluyendo isoniazida y rifampicina) pueden emerger de diversos modos. Una persona podría desarrollar resistencia a fármacos como resultado de una mala adhesión al tratamiento. Como medio para mejorar la adhesión, en 2001 se implementó en Suráfrica una estrategia conocida como DOTS (siglas en inglés de tratamiento de corta duración directamente observado), donde una persona diagnosticada de tuberculosis pulmonar activa (detectada a través de una prueba de tinción al microscopio) toma una combinación estandarizada de quimioterapia antituberculosis durante un tratamiento supervisado.

Sin embargo, una persona podría también adquirir una cepa de tuberculosis que ya presentara alguna resistencia a los fármacos empleados en el tratamiento. No obstante, en ausencia de pruebas de susceptibilidad, la quimioterapia antituberculosis podría haber sido subóptima, conduciendo al desarrollo de más resistencias.

Un estudio farmacocinético reciente también sugiere que es más probable observar niveles subóptimos de fármacos antituberculosis en personas con VIH con recuentos de CD4 inferiores a 200 células/mm3, lo que hace más probable que las personas con infección avanzada por VIH experimenten un fracaso de tratamiento (y, por tanto, desarrollen más resistencias a fármacos).

En todos los casos, posteriores tratamientos farmacológicos pueden aumentar el nivel de resistencia, conduciendo a un fracaso del tratamiento y a la emergencia de tuberculosis extremadamente resistente a fármacos, que es una tuberculosis resistente al menos a tres de las seis familias de fármacos que se emplean en el tratamiento de segunda línea.

Tanto la tuberculosis MDR como XDR puede transmitirse también de persona a persona y las personas que adquieran cualquiera de las dos tienen una peor prognosis que alguien infectado por tuberculosis sensible a fármacos.

Evolución de la cepa XDR de KwaZulu-Natal

Un grupo de investigadores del Departamento de Microbiología Médica de la Facultad de Medicina Nelson R. Mandela de la Universidad de KwaZulu-Natal (Suráfrica) decidió describir la evolución de una cepa en particular de tuberculosis MDR en la provincia de KwaZulu-Natal, donde en 2006 se registró por primera vez un devastador brote de tuberculosis XDR.

Esta cepa de tuberculosis XDR (resistente a isoniazida, rifampicina, kanamicina y las fluoroquinolonas) es conocida como "la cepa de KwaZulu-Natal" o F15/LAM4/KZN.

El equipo de investigadores examinó las variaciones genéticas de las cepas F15/LAM4/KZN que habían sido recogidas para diversos estudios realizados entre 1994 y 2002 y almacenadas en uno de los dos laboratorios de tuberculosis de KwaZulu-Natal.

De un total de 966 cepas de Micobacterium tuberculosis recogidas durante este periodo, 109 (11%) fueron F15/LAM4/KZN. Aunque la proporción varió cada año (del 12% en 1994 al 31% en 1997 y 2000), se observaron proporciones más altas cuando sólo se incluyeron aislados resistentes a fármacos.

Se descubrió que, en total, F15/LAM4/KZN fue la cepa con la mayor proporción de genotipos multirresistentes a fármacos (75/109; 69%), mientras que sólo el 4% del resto de las cepas (34/857) era tuberculosis MDR (p<0,001).

No se realizó ninguna prueba de genotipo en 2003 y 2004, debido a restricciones presupuestarias, pero en 2005, se analizó un grupo de 102 aislados de tuberculosis MDR del distrito de KwaZulu-Natal y se descubrió que 60 (59%) eran cepas F15/LAM4/KZN.

Cuando se examinó la evolución cronológica de la resistencia en la cepa F15/LAM4/KZN, se descubrió que ya existía tuberculosis MDR en 1994 (resistencia a isoniazida/rifampicina) y ese mismo año se observó una resistencia triple a fármacos de primera línea (isoniazida/rifampicina/estreptomicina). En 1995, se observó por primera vez resistencia a isoniazida/rifampicina/etambutol.

La tuberculosis MDR con resistencia a fármacos de segunda línea empezó a emerger en 1997 (resistencia a isoniazida/rifampicina/etionamida) seguido por resistencia a capreomicina en 1998, a kanamicina en 1999 y a fluoroquinolonas en 2000.

La primera cepa F15/LAM4/KZN que se descubrió era XDR se detectó en un paciente en 2001. No se dispuso de información entre 2002-2004, pero en 2005, se descubrió una agrupación de cepas F15/LAM4/KZN XDR en Tugela Ferry, epicentro del brote de tuberculosis XDR.

¿Evolución artificial?

"Sólo se puede especular respecto a los motivos de este desarrollo", escribe el equipo de investigadores. Sin embargo, señala que la cepa de tuberculosis XDR observada en 2001 y las detectadas en 2005 fueron resistentes a distintos fármacos de segunda línea y, por tanto, puede que no hayan sido sólo transmitidas de persona a persona, si no que pueden haber evolucionado a través de la exposición a regímenes farmacológicos subóptimos".

Un artículo editorial en el mismo número sugiere que la teoría de la evolución de Darwin nos ofrece una base que nos ayuda a comprender cómo el escalado de DOTS (que se centró en la adhesión supervisada a una combinación fija de fármacos antituberculosis sin realizar pruebas de susceptibilidad y que constituye el corazón no sólo de la política de tuberculosis de Suráfrica, sino de la estrategia mundial de la OMS Stop TB) resultó en la emergencia de tuberculosis XDR.

El equipo de investigadores señala que "la política [de DOTS] ignora las observaciones sobre propagación de cepas MDR como la F15/LAM4/KZN. Esto significa que, en ausencia de pruebas de susceptibilidad, una proporción creciente de pacientes comenzó a recibir un régimen [de primera línea] de isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol mientras estaban infectados por una cepa MDR… Por tanto, en ausencia de resultados de pruebas de susceptibilidad al comienzo del tratamiento, los pacientes han sido tratados sin querer con sólo uno o dos fármacos activos. Y esto no sólo resultó en fracasos de tratamiento, sino en una posterior selección de cepas resistentes a fármacos".

Los autores añaden que "es obvio que, cuando se implementó la estrategia de terapia directamente observada en 2001, una proporción de pacientes comenzó de nuevo a recibir regímenes que contenían demasiados pocos fármacos eficaces. Probablemente esto ha contribuido al desarrollo de tuberculosis XDR en distintas partes de la provincia, como indica su desarrollo en una familia de cepas y la diferencia de susceptibilidad entre los aislados XDR de 2001 y los aislados de Tugela Ferry".

También sugieren que dado que "el programa surafricano para el control de la tuberculosis emplea estreptomicina como quinto fármaco de su régimen de retratamiento" y dado que "es ese brazo en el que se desarrolló la cepa XDR… es tentador postular que la adición de estreptomicina al régimen estándar de cuatro fármacos para pacientes que requirieron retratamiento ha ayudado a la selección y propagación de organismos de la variante resistente a isoniazida-rifampicina-estreptomicina".

El grupo de investigadores sugiere la existencia de otros factores influyentes, entre los que se incluyen el vigor de la cepa F15/LAM4/KZN, que, por comparación, condujo a una transmisión persona a persona más eficaz de la tuberculosis MDR. Como resultado, aumentó el número de personas con el sistema inmunológico comprometido (y, con ello, el número de personas que aumentaron la susceptibilidad a M. tuberculosis). Como resultado, aumentó también el conjunto de pacientes en los cuales la cepa F15/LAM4/KZN podía propagarse".

Los autores concluyen que "el tratamiento empírico, como el aplicado en los programas para el control de la tuberculosis tiene que ser apoyado por programas de vigilancia de resistencia a fármacos".

En el artículo editorial en el mismo número, Michael Iseman, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Colorado en Denver (EE UU), señala que el escalado de los programas DOTS de la OMS "ha hecho que la terapia [antituberculosis] estuviera disponible para muchos pacientes más… y sin duda ha tenido un sustancial impacto positivo".

Sin embargo, señala que "la administración supervisada de la gran mayoría de dosis de medicamentos antituberculosis durante el régimen estándar de seis meses" es algo raro fuera de Estados Unidos "debido a unos recursos inadecuados y/o al escepticismo sobre la necesidad de emplear dicho modelo".

En consecuencia, argumenta, "un resultado colateral no deseado de la expansión de los programas de tratamiento fue la generación de nuevos casos de tuberculosis resistente a fármacos… si nunca hubiéramos tratado la tuberculosis, no habría resistencia a fármacos".

"Dado el uso generalizado de fluoroquinolonas y de otros fármacos de segunda línea, incluyendo los inyectables", añade, "era inevitable la aparición de tuberculosis XDR. Los médicos que trataron a los pacientes con presunta tuberculosis MDR no tuvieron acceso a datos de pruebas de susceptibilidad in vitro para orientar su selección de regímenes y, a pesar de la advertencia de que a dichos casos se les otorgue la máxima prioridad para DOTS, comprensiblemente fue rara la verdadera supervisión".

"En aproximadamente 55 años", concluye, "hemos malgastado nuestro precioso legado de quimioterapia para esos casos de tuberculosis XDR".

Esta misma semana, el mundo de la tuberculosis se reunirá en Ciudad del Cabo (Suráfrica) para valorar el reto mundial que supone la tuberculosis multirresistente a fármacos. Aidsmap realizará la cobertura de la 38 Conferencia Mundial sobre Salud Pulmonar, empezando el 8 de noviembre. La falta de pruebas de susceptibilidad y las soluciones a este problema constituirán el centro de un importante informe.

Referencias: Pillay M and Sturm AW. Evolution of the Extensively Drug-Resistant F15/LAM4/KZN Strain of Mycobacterium tuberculosis in KwaZulu-Natal, South Africa. Clinical Infectious Diseases 45: 1409-1414, 2007.

Iseman MD. Extensively Drug-Resistant Mycobacterium tuberculosis: Charles Darwin Would Understand Clinical Infectious Diseases 45: 1415-1416, 2007.

Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).

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