La interrupción planificada de TARGA no selecciona mutaciones de resistencia a fármacos en los virus de niños con VIH-1

Tom Egwang

La interrupción de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) que contenía dos inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido (ITINN) durante 9 o 14 días en niños con VIH tipo 1 (VIH-1) que mantenían una supresión viral no aumentó el riesgo de aparición de resistencia a fármacos, según los resultados de un estudio prospectivo y multicéntrico publicado en la edición de 15 de mayo de 2008 de Clinical Infectious Diseases.

Los primeros estudios realizados en adultos con VIH-1 demostraron que la interrupción irregular de TARGA tenía como resultado una pérdida de células T CD4, la aparición de resistencia a fármacos y un rebote rápido de la carga viral en plasma. Una Revisión Cochrane concluyó que las interrupciones estructuradas o planificadas de tratamiento (IPT) resultaban perjudiciales en los pacientes con una infección por VIH avanzada.

Por el contrario, otros estudios han evidenciado que las IPT limitaban la carga viral, mantenían los recuentos de CD4 y minimizaban la resistencia a fármacos. Además, todos los pacientes retomaron con éxito el tratamiento con los mismos fármacos empleados antes de la interrupción.

Los estudios clínicos en adultos también demostraron que las concentraciones de efavirenz en plasma se mantuvieron durante más de 14 días tras la interrupción de la terapia. Por su parte, las concentraciones en plasma de nevirapina se mantuvieron durante, al menos, 21 días después del parto en el caso de las mujeres que recibieron una dosis única de este fármaco como tratamiento profiláctico para la prevención de la transmisión del VIH de madre a hijo (PTMH). Ambos fármacos forman parte de la familia de los ITINN.

Los no análogos de nucleósido, como nevirapina y efavirenz, tienen las vidas medias en plasma más prolongadas, por lo que la interrupción de una TARGA triple que contenga estos fármacos hace que, de forma temporal, se origine una monoterapia funcional, debido a la persistencia de los ITINN en el organismo. Esto suscita preocupación por la aparición de resistencias durante la interrupción del tratamiento con esta familia de fármacos.

Esta inquietud por la salud pública se ve subrayada por los estudios clínicos con nevirapina como PTMH en mujeres infectadas por VIH-1. Seis meses después del tratamiento, las mujeres con VIH-1 expuestas a nevirapina fueron incapaces de suprimir su carga viral, en comparación con sus equivalentes no expuestas al fármaco.

El problema es que, en este momento, la experiencia clínica es limitada o nula en cuanto a la interrupción de tratamiento con ITINN en niños, lo que supone un inconveniente, ya que existe la posibilidad de que éstos puedan necesitar suspenderlo en algunas circunstancias.

A este respecto, un equipo de investigadores de numerosos centros pertenecientes a la Red Pediátrica Europea para el Tratamiento del Sida (PENTA, en sus siglas en inglés) está realizando un ensayo de Fase II de distribución aleatoria, denominado PENTA-11, a fin de identificar la estrategia de IPT óptima para reducir el riesgo de resistencia a fármacos en un régimen que contenga ITINN.

Los participantes del estudio fueron niños con cargas virales <50 copias/mL y porcentajes de células CD4 ≥ 30% (de entre 2 y 6 años de edad) o con porcentajes de CD4 ≥ 25% y recuentos de CD4 ≥ 500 células/mm3 (de entre 7 y 15 años de edad).

Los niños fueron distribuidos de forma aleatoria para seguir una interrupción planificada de tratamiento o terapia continua. En el brazo de IPT se actuó de dos maneras posibles: 1) se interrumpió el tratamiento con nevirapina o efavirenz y el resto de los fármacos se mantuvo durante 7-14 días, o 2) se reemplazaron nevirapina o efavirenz por un inhibidor de la proteasa (IP) y se suspendió la toma de todos los fármacos tras 7-14 días.

Se reunieron muestras de sangre para la determinación de concentraciones en plasma del fármaco, la medida de la carga viral y las pruebas genéticas de la resistencia a fármacos, a los días 0, 7 (sólo concentraciones de fármaco), 14 y 28 tras la interrupción del tratamiento con un ITINN.

El tratamiento con un no análogo de nucleósido se suspendió en el caso de 35 niños (20 estaban recibiendo nevirapina y 15, efavirenz). La mediana del tiempo desde la interrupción de la toma de los ITINN hasta el completo abandono de todos los fármacos fue de 9 días (rango: 6-15 días) en el caso de nevirapina y de 14 días (rango: 6-18 días) en el de efavirenz.

Al día 7, 1 de 19 (5%) y 4 de 8 (50%) niños presentaban niveles detectables de nevirapina y efavirenz, respectivamente. Efavirenz siguió presentando niveles detectables en tres de los 12 niños tras 14 días (25%). A los 14 días, la carga viral fue ≥ 50 copias/mL en el caso de seis de los 16 niños en tratamiento con nevirapina que siguieron la IPT (rango: 52-7.000 copias/mL). Es interesante señalar que no se observaron nuevas mutaciones relacionadas con resistencia a ITINN en los aislados virales de los niños en el brazo de IPT.

En conclusión, en el caso de los niños con supresión virológica que realizaron una IPT con una terapia antirretroviral de gran actividad basada en no análogos de nucleósido, la interrupción del tratamiento durante una mediana de 9 días (con nevirapina) y 14 días (con efavirenz) no estuvo relacionada con la selección de mutaciones de resistencia a los ITINN. Sigue siendo necesaria la realización de estudios como éste a fin de generar los datos pediátricos y experiencia clínica necesarios para documentar una estrategia óptima de interrupción planificada de tratamiento en el caso de los niños con VIH.

Referencia: Cressey TR, et al. Plasma drug concentrations and virologic evaluations after stopping treatment with nonnucleoside reverse-transcriptase inhibitors in HIV type 1–infected children. Clin Infect Dis. 2008; 46: 1.601-1.608.

Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).

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