Identificados nuevos factores de riesgo de toxicidad hepática grave en mayor análisis basado en ensayo clínico hasta la fecha

Edwin J. Bernard

El mayor análisis basado en un ensayo clínico hasta la fecha de factores de predicción de toxicidad hepática grave en personas con VIH que inician terapia antirretroviral (TAR) ha identificado algunos factores de riesgo recientemente definidos, incluyendo la potencial hepatotoxicidad (daño hepático) de las medicaciones administradas de forma concomitante, insuficiencia renal (riñón) y trombocitopenia (bajo recuento de plaquetas).

El estudio, publicado en la edición del 1 de noviembre de la revista Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes, también descubrió una tasa de incidencia del 8,7% tras un año en TAR; confirmó que tanto ddI como nevirapina pueden comportar mayores riesgos de sufrir una toxicidad hepática grave y destacó la importancia del examen al inicio de personas con factores de riesgo preexistentes, así como de realizar un seguimiento rutinario.

A medida que el número de personas que reciben TAR aumenta en todo el mundo, proporcionando grandes beneficios de salud a aquellos capaces de acceder al mismo, la importancia de monitorizar los riesgos asociados a TAR no deberían ser menospreciados. Una de las complicaciones más importantes y prevalentes de TAR es la hepatotoxicidad inducida por fármacos.

Estudios anteriores han descubierto unas tasas generales de incidencia de hepatotoxicidad grave relacionada con TAR que van entre los 8,5% y 23%, y un análisis basado en un ensayo clínico de casi 3.000 personas publicado en JAIDS en 2003, descubrió que los eventos hepáticos potencialmente mortales en pacientes en TAR se producen con una tasa de 2,6 por 100 persona-años.

A fin de comprender mejor los factores de predicción de hepatotoxicidad grave, un grupo de investigadores del Hospital General de Massachusetts y la Escuela Médica de Harvard en Boston  y la Escuela de Medicina de la Universidad de Maryland en Baltimore (ambos en EE UU), llevó a cabo un análisis retrospectivo de 16 estudios de ACTG (siglas en inglés de Grupo de Ensayos Clínicos sobre el SIDA), que contaron con 8.851 personas, la mayor cohorte del VIH estudiada hasta la fecha.

Las 8.851 personas de la base de datos de ACTG se inscribieron en uno de 16 ensayos clínicos realizados entre octubre de 1989 y junio de 1999. Estos estudios contaron con investigaciones de monoterapia o terapia dual incluyendo uno de dos ITIN (inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido), entre ellos AZT (zidovudina, Retrovir), ddI (didanosina, Videx), ddC (zalcitabina, Hivid), d4T (estavudina, Zerit), y 3TC (lamivudina, Epivir). Otros estudios incluyeron triple TAR basada en dos ITIN y un ITINN (inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósido), bien nevirapina o delavirdina, o dos ITIN y un único inhibidor de la proteasa no potenciado, indinavir (Crixivan).

Dado que este análisis incluyó regímenes sencillos y dobles de ITIN, los investigadores señalan que esto “permitió la evaluación de antirretrovirales cuando se usan de forma individual o en parejas para aislar sus efectos hepatotóxicos”.

La cohorte incluyó principalmente hombres [aunque hubo 1.260 (14,2%) mujeres], con una edad mediana de algo menos de 36 años. Dos tercios de la cohorte (65%) eran de raza caucásica, uno de cada cinco (19,7%) era de origen afroamericano y algo menos de uno de cada 8 (13%) era de origen hispano.

Incidencia

Algo menos del 10% de la cohorte (824; 9,3%) desarrolló hepatotoxicidad grave durante los 12 meses del estudio de régimen TAR: ésta se desarrolló en 613 pacientes (6,92%) durante los primeros seis meses, y en 211 (2,38%) durante los siguientes seis meses. El grupo de investigadores definió la hepatotoxicidad grave como niveles de AST (aspartato aminotransferasa) o ALT (alanina aminotransferasa) mayores de cinco veces el límite normal superior (LNS), o niveles totales de bilirrubina superiores en más de 2,5 veces el LNS.

Tras excluir a las 56 personas con regímenes basados en indinavir que desarrollaron sólo hiperbilirrubinemia, la incidencia de hepatotoxicidad grave durante los primeros doce meses de TAR fue del 8,7%. Además, de un total de 1.137 muertes (12,8% de la cohorte), se descubrió que 79 (0,9%) estaban relacionadas con el hígado.

Factores de riesgo

Los valores anómalos de las pruebas de laboratorio fueron definidos como sigue: niveles de creatinina superiores a 1,5 veces el LNS, de glucosa superior a 55mg/dL, de AST y ALT superior a 2,5 veces el LNS, de bilirrubina total cualquier medida por encima de LNS y de plaquetas inferiores a 75.000 células/mm3. El grupo de investigadores buscó factores de riesgo a corto plazo (los primeros seis meses en TAR) así como a más largo plazo (los segundos seis meses en TAR) relacionados con toxicidad hepática grave.

Entre los 1.958 personas que recibían monoterapia de ITIN, un nivel anómalo de ALT al inicio estuvo relacionado significativamente con un riesgo a corto plazo (CP 1,61; IC 955: 1,1-2,3), y a largo plazo (CP 1,86, IC 95%: 1,2-2,8).

Entre los factores a corto plazo se vieron:

  • niveles anómalos de AST al inicio (Cociente de Probabilidad 2,64; IC 95%: 1,9-3,7).
  • o de bilirrubina total (CP 2,55; IC 95%: 1,4-4,6).
  • o regímenes ITIN sencillos que contenían ddI (CP 1,62; IC 95%: 1,1-2,4).

Un recuento al inicio de glóbulos blancos inferior a 3.900/mm3 (CP: 0,65; IC 95%: 0,45-0,95) estuvo relacionado con un menor riesgo de toxicidad hepática grave en los primeros seis meses en ART.

Entre las 2.464 personas en terapia múltiple con ITIN, los factores a corto plazo incluyeron:

  • nivel de AST anómalo al inicio (CP 2,38; IC 95%: 1,8-3,1),
  • o niveles anómalos de creatinina al inicio (CP: 3.81; 95% CI: 1,8-8,2),
  • o niveles bajos de plaquetas al inicio (CP: 2,43; IC 95%: 1,3-4,5).

Entre los factores de riesgo a largo plazo se incluyeron:

  • nivel anómalo de ALT al inicio (CP 2,08; IC 95%: 1,5-2,9),
  • o empleo concomitante de medicaciones hepatotóxicas (CP 1,44; IC 95%: 1,0-2,0).

Un historial de infección por Mycobacterium avium intracellulare (MAI) (CP 0,21; IC95%: 0,05-0,86) y el uso de 3TC (CP 0,37; IC95%: 0,20-0,68) estuvieron relacionados con un riesgo reducido de toxicidad hepática grave en los primeros seis meses en TAR.

Entre las 872 personas que recibían regímenes que contenían ITINN, entre los factores de riesgo a corto plazo se incluyó:

  • nivel anómalo de AST al inicio (CP 2,63; IC 95%: 1,7-4,1).

Entre los factores de riesgo a más largo plazo se incluyeron:

  • regímenes que contienen nevirapina (CP 3,54; IC 95%: 1,2-11,0),
  • o nivel anómalo de ALT al inicio (CP 2,58; IC 95%: 1,4-4,9).

Entre las 774 personas que tomaban regímenes que contenían indinavir, los factores de riesgo a corto plazo incluyeron:

  • TAR con d4T (CP 1,94; IC 95%: 1,1-3,3),
  • o nivel anómalo de AST al inicio (CP 2,64; IC 95%: 1,8-4,0),
  • o nivel anómalo de bilirrubina total al inicio (CP 4,27; IC 95%: 2,4-7,6).

Entre los factores de riesgo a más largo plazo se dieron:

  • uso concomitante de medicaciones hepatotóxicas (CP 4,20;  IC 95%: 1,3-13,4),
  • uso de drogas inyectables (CP 4,22; IC 95%: 1,5-11,9),
  • o nivel anómalo de bilirrubina total al inicio (CP 4,1; IC 95%: 1,3-12,6).

Fármacos potencialmente peligrosos para el hígado

El grupo de investigadores señala que entre las medicaciones con potencial efecto hepatotóxico se están:

  • antifúngicos (fluconazol),
  • antibióticos (por ejemplo: cotrimoxazol, eritromicina, co-amoxiclav, dapsona),
  • fármacos antituberculosos (por ejemplo: etambutol, isoniazida, pirazinamida, rifampina, rifabutina, clofazimina),
  • y antiespasmódicos (por ejemplo: fenitoina, carbamazepina).

“La relación entre [fármacos potencialmente hepatotóxicos y toxicidad hepática grave] pone de relieve la importancia de realizar una inspección exhaustiva de todas las medicinas para identificar los fármacos que pueden predisponer a que pacientes sufran hepatotoxicidad, especialmente entre personas con otros factores de riesgo [de toxicidad hepática grave]”, escriben los autores.

Función renal y bajo recuento de plaquetas

El grupo de investigadores señala que su análisis también reveló factores de riesgo de hepatotoxicidad grave que no habían sido registrados previamente en la literatura médica: niveles de creatinina más de 1,5 veces superiores al LNS y de plaquetas < 75.000 células/mm3.

“Los niveles elevados de creatinina al inicio pueden estar relacionados con un descenso del aclaramiento de algunos fármacos hepatotóxicos [y] el descenso del aclaramiento renal puede constituir por sí mismo un marcador de enfermedad hepática crónica”, señalan los autores. “Además, la trombocitopenia puede suponer un marcador subrogado de enfermedad hepática crónica con hipertensión portal (relativa a la vena porta)”.

Hepatitis B y C

No se dispuso del estado serológico de la cohorte al inicio respecto al virus de la hepatitis B (VHB) y hepatitis C (VHC). Sin embargo, el grupo de investigadores llevó a cabo un estudio caso-control para valorar si el estado respecto a la hepatitis estuvo relacionado con un riesgo de hepatotoxicidad grave durante el primer año de TAR.

Entre las 132 parejas caso-control analizadas, el 30% de los casos frente al 14% de los controles mostró indicios de infección activa por VHC (CP 2,7; p<0,003). Esto sugiere, según los autores, “que la coinfección por VHC estuvo relacionada con un aumento estadísticamente significativo de [hepatotoxicidad grave] entre los participantes de ACTG durante el primer año”.

Sin embargo, se encontró que sólo el 11% de los casos frente al 8% de los controles daba positivo en la prueba del antígeno de superficie del VHB  (CP 1,44; p=0,40). Sin embargo, los autores señalan que “la incidencia del VHB activo fue baja en esta población y como resultado, el estudio caso-control no estaba adecuadamente preparado para VHB. Por tanto, no puede excluirse la existencia de una pequeña, pero de cualquier modo importante, relación con el VHB, como se ha citado en otros estudios”.

Conclusiones

El grupo de investigadores admite que su análisis “incluyó combinaciones que actualmente son empleadas menos habitualmente en el mundo desarrollado”, pero señalan que debido a la “disponibilidad de genéricos y formulaciones de combinaciones antirretrovirales… son prescritas habitualmente en entornos de recursos limitados”.

Los autores sugieren que su estudio “confirma la importancia de evaluar el riesgo de que los pacientes con VIH desarrollen [toxicidad hepática grave] durante el primer año de TAR”.

El grupo de investigadores recomienda que “el examen pre-TAR debería incluir una prueba de la función hepática al inicio y valoración del estado de coinfección por hepatitis, especialmente por VHC”.

Señalan que dado que ddI y nevirapina “pueden comportar mayores riesgos” de toxicidad hepática, “en algunos casos deberían considerarse regímenes alternativos”.

Añaden que los recién definidos factores de riesgo de potencial toxicidad hepática por medicaciones concomitantes, insuficiencia renal y bajo recuento de plaquetas, deberían ser también tenidos en cuenta en el seguimiento del tratamiento. “Aunque se necesitan más estudios para confirmar estos hallazgos”, argumentan, “la presencia de estos factores de riesgo en factores que inician TAR deberían impulsar la realización de un seguimiento más vigilante de la hepatotoxicidad relacionada con TAR”.

“Una aplicación práctica de estos descubrimientos”, concluyen, es que en entornos de recursos limitados, las personas con todos los factores de riesgo preexistentes arriba mencionados de hepatotoxicidad grave deberían “someterse a un seguimiento rutinario de pruebas hepáticas”.

Referencia: Servoss JC et al. Predictors of Antiretroviral-Related Hepatotoxicity in the Adult AIDS Clinical Trial Group (1989-1999). Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes 43(3); 320-323, 2006.

Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).

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