Raltegravir muestra potencial para su uso en profilaxis pre-exposición

Keith Alcorn

Raltegravir, al igual que otros inhibidores de la integrasa en la línea de producción de Merck, podría constituir un fármaco prometedor en la profilaxis pre- y post-exposición, según evidencian los hallazgos presentados recientemente en el Taller sobre Farmacología Clínica de la Terapia del VIH, celebrado en Ámsterdam (Holanda).

Raltegravir (comercializado como Isentress®) es un fármaco de la familia de los inhibidores de la integrasa, que actúa bloqueando la inserción del material genético del VIH en el ADN de las células humanas. Su uso ya está aprobado en EE UU y la Unión Europea como parte de las terapias antirretrovirales combinadas.

Actualmente, el fabricante (Merck) está apoyando la investigación preliminar sobre su posible empleo como fármaco en la profilaxis pre-exposición, que bloquearía la infección por VIH en personas seronegativas mediante el uso de productos antirretrovirales antes de la posible exposición al virus. Ya hay en marcha ensayos sobre la utilización de tenofovir (Viread®) o tenofovir más emtricitabina (Truvada®) en la profilaxis pre-exposición, pero también hay interés en el potencial mostrado por otras familias de fármacos en el bloqueo de la infección, como es el caso de los inhibidores del CCR5 y los inhibidores de la integrasa.

En este último taller, un equipo de investigadores de la Universidad de Carolina del Norte (EE UU) presentó los datos de la primera etapa del proceso de investigación, consistente en una evaluación del grado en que raltegravir se concentra en el tracto genital femenino. Cuanto mayor es la concentración de un fármaco en esa zona, más atractivo resulta para su empleo en la profilaxis pre-exposición, puesto que el tracto genital femenino es uno de los sitios donde es más necesaria la protección frente a la infección.

Una concentración elevada en el tracto genital femenino también indica que es probable que el fármaco limite la transmisión del VIH en el caso de las mujeres que lo estén tomando por su propia salud.

Amanda Jones, junto con un equipo de colaboradores de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, investigó el perfil farmacocinético de las dosis sencillas y múltiples de raltegravir en siete mujeres adultas sanas sin VIH.

Se midieron las concentraciones de fármaco en sangre y en el fluido cervicovaginal en ocho momentos en el tiempo a lo largo de las doce horas siguientes a la dosis única. Este proceso se repitió entre los días 3 y 6 de la dosificación, una vez se hubo alcanzado un estado farmacocinético estacionario. Después de siete días de administración del fármaco, se midió el tiempo necesario para que los niveles del mismo llegaran a ser la mitad de los del estado estacionario (lo que se conoce como ‘vida media terminal’). Esta medida sirvió para determinar durante cuánto tiempo cabía esperar que el fármaco tuviera un efecto protector, y en consecuencia, la posibilidad de emplear una dosificación intermitente en lugar de diaria.

Las medidas realizadas evidenciaron que:

  • Los niveles de raltegravir tardan más en alcanzar un pico en el fluido cervicovaginal que en sangre (12 frente a 6 horas), y la variabilidad entre las mujeres respecto a los niveles de fármaco fue superior en dicho fluido que en sangre.
  • Se registró una gran variación en la relación entre las concentraciones en el fluido cervicovaginal y sangre, yendo desde 0,23 hasta 2,26. La mediana fue de 0,64 tras una única dosis. Una vez alcanzado el estado estacionario, esta relación mejoró hasta 0,93 (93%), pero el intervalo siguió siendo muy amplio: de 0,06 a 10,5 (rango intercuartil: 0,41-1,69).
  • El cálculo de la mediana del ‘tiempo de vida media’ en el fluido cervicovaginal fue de 17 horas. Dos días después de la última dosis, las concentraciones cervicovaginales seguían manteniéndose en niveles equivalentes a los encontrados en sangre 12 horas después de la última dosis (en el tratamiento del VIH, raltegravir se toma dos veces al día).

En comparación, la relación de concentraciones de tenofovir en el fluido vaginal y sangre es del 110%, y en el caso de emtricitabina, ronda el 375%. Tenofovir también posee una vida media más larga; recientes experimentos realizados con monos sugieren que una dosificación de hasta tres días antes de la exposición al VIH puede proteger frente a la infección.

Si bien los estudios actuales están probando la dosificación diaria de la profilaxis pre-exposición, muchos expertos creen que el futuro a largo plazo de esta intervención requerirá su toma intermitente, ya que se ajusta más a la realidad de la vida sexual de las personas. Los fármacos que permiten una dosificación intermitente, asimismo, tienden a verse menos afectados por una mala adhesión al tratamiento aunque se prescriban con una dosificación diaria.

También resultan interesantes otros datos presentados en el taller por Jay Grobler, de Merck, que sugieren que una segunda generación de inhibidores de la integrasa (actualmente en investigación por la compañía) podría tener un mayor potencial que raltegravir para su uso en una profilaxis pre-exposición intermitente, supeditado a los resultados de los estudios farmacocinéticos en humanos.

MK-2048, uno de los compuestos de segunda generación, bloquea la integración del material genético del VIH durante un período de tiempo cuatro veces superior al de raltegravir. Dado el modo en que los inhibidores de la integrasa desarrollados por Merck previenen la infección por el virus, los niveles de fármaco en sangre y fluido cervicovaginal pueden no ser los únicos parámetros relevantes a la hora de determinar su eficacia como fármacos para la profilaxis pre-exposición.

Referencias: Jones A, et al. First-dose and steady-state pharmacokinetics (PK) of raltegravir (RAL) in the genital tract (GT) of HIV uninfected women. 10th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy, April 15-17, 2009, Amsterdam, abstract O_06.

Grobler JA, et al. Functionally irreversible inhibition of integration by slowly dissociating strand transfer inhibitors. 10th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy, April 15-17, 2009, Amsterdam, abstract O_10.

Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).

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