Alta prevalencia de hígado graso en coinfección por VIH/VHC: “Se debe emplear ddI o d4T con precaución”

Edwin J. Bernard

Las personas coinfectadas por VIH y el virus de la hepatitis C (VHC) deberían emplear ddI (didanosina, Videx/Videx EC) y d4T (estavudina, Zerit) con precaución, según un artículo editorial que comenta los resultados del hasta ahora mayor estudio que informa sobre factores relacionados con la esteatosis hepática, o hígado graso (acumulación de ácido graso en el hígado), en pacientes coinfectados.

El estudio, que se publicará en el número del 1 de agosto de Clinical Infectious Diseases, descubrió que el 69% de los pacientes sufrió esteatosis y que el uso de ddI o d4T aumentó casi cinco veces el riesgo de esteatosis.
 
Con frecuencia, la esteatosis hepática es una consecuencia de la obesidad, alto consumo de alcohol y síndrome metabólico y afecta casi a un tercio de la población de Estados Unidos, aunque por lo general se trata de una condición benigna. Sin embargo, estudios previos con personas monoinfectadas por VHC han demostrado que la esteatosis hepática puede resultar en una progresión más rápida de enfermedad hepática. Debido a los cambios en la forma corporal y las anomalías metabólicas que se producen en el síndrome de lipodistrofia asociado al VIH, las personas coinfectadas por VIH/VHC quizá tengan un riesgo mayor de desarrollar esteatosis.
 
El pasado año, un grupo de investigadores de la Escuela de Medicina Johns Hopkins descubrió que la esteatosis hepática estaba presente en el 40% de los casos de una cohorte de 112 personas coinfectadas. También descubrió que el mayor riesgo de esteatosis hepática se produjo en aquellas personas que recibieron tratamiento con d4T.
 
Para evaluar mejor la prevalencia de esteatosis hepática, los factores relacionados con la misma y su relación con la fibrosis hepática, un grupo de investigadores de clínicas del VIH de Nueva Inglaterra (EE UU) llevó a cabo una revisión de los cuadros de todos los pacientes coinfectados por VIH/VHC que habían pasado por una biopsia hepática entre enero de 2000 y diciembre de 2003.
 
Se evaluó un total de 260 pacientes, de los cuales 193 fueron elegibles. Entre los criterios de exclusión se incluyeron la coinfección por virus de la hepatitis B, historial de fármacos relacionados con esteatosis y cirrosis. Otros diez pacientes tuvieron muestras de biopsia inadecuadas, lo que resultó en una población de estudio de 183 (mediana de edad 43 años, 79% hombres, 50% de raza blanca, 27% de origen hispano, 24% de origen afroamericano, 83% con historial de uso de drogas inyectables, con una mediana de 23 años de infección por VHC). La mayoría (60%) estaban infectados por VHC de genotipo 1: el 8% tenía genotipo 2, el 16% tenía genotipo 3 y el 4% tenía genotipo 4. En el momento de la realización de la biopsia hepática, 55 pacientes (30%) no estaban tomando terapia antirretroviral.
 
El grupo de investigadores descubrió esteatosis en el 69% de las biopsias (mínima 31%, ligera 27%, moderada 18%, grave 1%). La explicación que los autores dieron a la mayor prevalencia de esteatosis en su cohorte que en la de Johns Hopkins es que fue debida a una mayor proporción de pacientes no afroamericanos en su cohorte. Estudios previos han descubierto que los “pacientes de origen afroamericano monoinfectados por VHC tienen un menor riesgo de esteatosis que los pacientes de raza blanca”, escriben los autores.
 
A través de un análisis univariable se determinó que la presencia de esteatosis estuvo relacionada con un mayor peso (p=0,011) y una carga viral indetectable (p=0,019). Existió una tendencia a existir relación significativa con un mayor índice de masa corporal (IMC) y se encontró que la infección por VHC de genotipo 3 y los niveles de glucosa y triglicéridos tuvieron una significación estadística marginal.
 
Sin embargo, la mayor probabilidad de esteatosis estuvo relacionada con el uso de cualquier fármaco antirretroviral (Cociente de Probabilidad [CP] 1,99; p=0,043) y cualquier análogo de nucleósido (CP 2,14; p=0,024). Al dividir los tipos de análogos de nucleósido en análogos de dideoxinucleósido (los fármacos con D, ddI y d4T) frente a no análogos de dideoxinucleósido, el riesgo de esteatosis aumentó con los fármacos con D (CP 2,63 frente a 1,78; p=0,05). El empleo conjunto de ddI y d4T aumentó aún más las probabilidades (CP 3,38; Intervalo de Confianza del 95% [IC 95%] 0,67-17,07).
 
El peso de la relación con el análogo de nucleósido se vio aumentado por el hallazgo de que aunque sólo 21 pacientes estaban tomando terapia triple de análogos de nucleósido, 19 mostraban indicios de esteatosis hepática (CR 7,13; IC 95% 1,51-33,57).
 
A través del análisis multivariable, sólo se pudo relacionar de forma significativa el uso de análogos de nucleósido con la esteatosis hepática. Aunque el uso de análogos de nucleósido que no fueron fármacos con D siguió estando relacionado con un mayor riesgo de esteatosis frente al no uso de análogos de nucleósido, hubo un intervalo de confianza amplio, lo que hace que su significación estadística sea marginal (CP: 2,65;  IC95%: 0,95-7,41; p=0,062).
 
Sin embargo, cuando el grupo de investigadores comparó el uso de fármacos con D frente al no uso de análogos de nucleósido, el aumento del riesgo fue casi de cinco veces (CP: 4,63; IC 95%: 1,55-13,8; p=0,006). “Esta observación clínica está apoyada por datos in vitro e in vivo que sugieren que didanosina y estavudina poseen una significativa toxicidad mitocondrial que supera la de otros fármacos”, escriben los autores.
 
De cualquier modo, señalan que deberían tenerse en cuenta las limitaciones del diseño transversal del estudio y añaden que “cualquier relación entre esteatosis y uso de dideoxinucleósidos necesitará ser confirmada mediante estudios prospectivos longitudinales”. Además, “en nuestro estudio no pudo evaluarse el impacto de la exposición previa o acumulada a ITIN y probablemente era importante”.
 
El grupo de investigadores también descubrió que la esteatosis estuvo relacionada con la etapa de fibrosis hepática (CP univariable 1,37; IC 95%: 1,03-1,81; p=0,029). “Estos datos tienen una importancia clínica vital”, escriben los autores, “ya que la progresión de la fibrosis se produce con más rapidez en pacientes coinfectados por VIH/VHC que en pacientes sólo con infección por VHC.”
 
Concluyen sugiriendo que “la administración de fármacos antirretrovirales con poca o ninguna toxicidad mitocondrial (por ejemplo tenofovir, lamivudina, emtricitabina o abacavir) puede ser preferible sobre otros ITIN cuando sea posible”, una recomendación que es recogida y ampliada en un editorial en el mismo número escrito por Marija Zeremski y Andrew Talal del Colegio Médico Weill de la Universidad de Cornell.
 
Escriben que a pesar de que “no todos los estudios realizados hasta la fecha han llegado a la conclusión de que existe una relación entre terapia antirretroviral y esteatosis en pacientes coinfectados por VIH/VHC, cada vez es más evidente la existencia de una conexión entre terapia antirretroviral y esteatosis”.
 
A pesar de que el mecanismo de la esteatosis inducida por ITIN “sigue siendo confuso”, añaden que “probablemente la toxicidad mitocondrial es responsable de sus efectos dañinos” y los fármacos con D son “los fármacos de la terapia antirretroviral con la mayor capacidad de reducir el ADN mitocondrial a través de la interacción con la gamma polimerasa del ADN”. Sugieren que además de los efectos directos de los ITIN sobre el desarrollo de esteatosis, los efectos indirectos del análogo de timidina, d4T, puede también jugar un papel, debido a su relación con la lipoatrofia, la resistencia a la insulina y la hiperlipidemia.
 
Señalan que McGovern y un grupo de colegas observó esteatosis microvesicular (pequeñas gotitas de infiltración grasa) en la inmensa mayoría de los casos (19% microvesicular pura, 50% mezcla de microvesicular y macrovesicular”. “Dado que tanto la esteatosis microvesicular y el uso de ITIN están implicados en la toxicidad mitocondrial, estas observaciones apoyan el papel de los ITIN en el desarrollo de la esteatosis hep
ática”, argumentan.
 
Concluyen afirmando que “en el tratamiento clínico de los pacientes coinfectados por VHC/VIH y especialmente de aquéllos con esteatosis, los fármacos con D deberían emplearse con precaución”.
 
Referencias: McGovern et al. Hepatic steatosis Is associated with fibrosis, nucleoside analogue use, and hepatitis C virus genotype 3 infection in HIV-seropositive patients. Clin Infect Dis 43, epub Aug 1, 2006.
 
Zeremski M and Talal AH. Dideoxynucleoside analogues should be used cautiously in patients with hepatic steatosis. Clin Infect Dis 43, epub Aug 1, 2006.
 
Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).

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