Microbicidas 2008: La tercera generación de microbicidas podría actuar como una “vacuna bacteriana”

Gus Cairns

En la actualidad, se están realizando estudios para alterar genéticamente unas bacterias presentes de forma natural en la vagina con el fin de producir microbicidas frente al VIH. La pasada semana, en la conferencia Microbicidas 2008, celebrada en Delhi (la India), se comentó un caso en el que esta estrategia había resultado eficaz en la prevención de la infección por VIH en monos.

Qiang Xu, de la empresa Osel, Inc. de California (EE UU), dedicada a “terapias bacterianas”, revisó los últimos progresos en la modificación de las bacterias Lactobacillus para que produzcan el microbicida cianovirina-N (CV-N).

Cianovirina-N es una proteína derivada originalmente de unas algas que ha demostrado tener una eficacia prometedora como microbicida vaginal y rectal. Sin embargo, es una molécula de gran tamaño y su desarrollo como gel podría tener un coste prohibitivo.

El equipo del doctor Xu insertó un gen en el genoma de Lactobacillus jensenii 1153, una variedad de las bacterias que, con frecuencia, colonizan la vagina y que ya confieren un efecto protector al generar peróxido de hidrógeno, una sustancia con efecto microbicida (véase este informe sobre un estudio con lactobacillus presentado en la CROI [en inglés]).

El equipo de investigadores fue capaz de inducir a las bacterias modificadas para que colonizasen las vaginas de hembras de macacos rhesus (que albergan de forma natural estas bacterias) durante dos meses. Los experimentos in vitro revelaron que la cianovirina-N producida inhibió el VIH con tropismo CCR5. La concentración inhibitoria del 50% fue de 1 nM, comparable a la de los antirretrovirales sistémicos.

Se necesitan más estudios para poder determinar si las bacterias colonizadoras son capaces de originar suficiente cianovirina-N in situ como para tener un efecto microbicida. También se debe profundizar en las técnicas de fermentación para producir grandes cantidades de las bacterias. Respecto a la posibilidad de que las bacterias genéticamente modificadas se escapen, el doctor Xu declaró que podían ser aclaradas por completo con un tratamiento breve con el antibiótico azitromicina y que, fuera del organismo, no sobrevivían ni en el agua ni en el aire.

Otro enfoque novedoso consiste en la modificación genética de las versiones naturales de inhibidores del CCR5 que actúan (como es el caso de los fármacos maraviroc y vicriviroc) bloqueando una molécula correceptora que el VIH necesita para entrar en las células CD4.

El ligando natural del correceptor CCR5 (la sustancia que se une a él naturalmente) es la molécula de quimioquina RANTES, que actúa movilizando la actividad inmunológica celular en casos de heridas o infecciones. La actividad inmunológica de esta molécula y su corta vida media impiden que pueda emplearse por sí misma como tratamiento o prevención del VIH.

El doctor Oliver Hartley, de la Universidad de Ginebra (Suiza), ha desarrollado una versión análoga o alterada denominada PSC-RANTES para el tratamiento del VIH, que funciona induciendo un descenso regulado de los receptores de las células CD4 o, en otras palabras, haciendo pasar las moléculas al interior de la superficie celular, de modo que no puedan actuar como receptores de las quimioquinas o del virus.

En los experimentos con monos, PSC-RANTES demostró ofrecer protección frente a la transmisión en el modelo de macacos (véase este informe [en inglés] de la anterior conferencia sobre microbicidas). Sin embargo, PSC-RANTES sigue actuando como un marcador químico inmunológico (provoca actividad inmunológica) y, además, sería imposible fabricarlo a gran escala de forma económica.

El equipo de Hartley generó varios análogos de RANTES distintos y descubrió que el denominado 5P12-RANTES podría ser producido a gran escala mediante métodos de fermentación. Actúa como un inhibidor del CCR5, pero no induce un descenso regulado de dicho correceptor ni provoca una activación inmunológica. Presenta una actividad equivalente a la de PSC-RANTES y, en el modelo con macacos, al ser aplicado de forma tópica en soluciones salinas de concentración 1 µM, protegió a cinco de cinco hembras de macacos de la infección vaginal por VIHS (un virus híbrido entre el VIH y la versión en primates de éste, el virus de la inmunodeficiencia simia [VIS]).

Finalmente, en experimentos que combinaron ambos enfoques, Luca Vangelista, del Instituto Científico San Raffaele (Italia), ha realizado una modificación genética de las mismas bacterias del estudio de Xu para que produzcan RANTES de tipo humano; hoy en día, está trabajando con otra variante que producirá una sustancia análoga denominada C1C5-RANTES, así como pequeños péptidos derivados de RANTES para ver si presentan actividad anti-VIH.

Referencias: Xu Q. Development of a live topical microbicide for women. Microbicides 2008 Conference, Delhi. Abstract AO17-221. 2008.

Hartley O. Fully recombinant chemokine analogues provide complete protection in the macaque vaginal challenge model. Microbicides 2008 Conference, Delhi. Abstract AO21-286. 2008.

Vangelista, L. Expression of RANTES derivatives in Lactobacilli: a novel strategy for the development of vaginal microbicides. Microbicides 2008 Conference, Delhi. Abstract AO18-235. 2008.

Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).

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