La emergencia del tropismo CXCR4 del VIH aumenta cuatro veces el riesgo de SIDA

David McLay

Un grupo investigadores de la Universidad de California, Los Ángeles (Estados Unidos), ha encontrado hallazgos que aumentan los indicios de la existencia de una relación entre la presencia de VIH que emplea el correceptor CXCR4 y una progresión más rápida de la infección por VIH. Los resultados pueden consultarse en el ejemplar del 1 de septiembre de la publicación Clinical Infectious Diseases.

Los hallazgos sugieren que la realización de una prueba que examine el uso de los correceptores del VIH podría proporcionar una información adicional útil sobre pacientes, por otro lado sanos, que pudieran tener un alto riesgo de progresión de la infección por VIH.

Durante mucho tiempo se ha sospechado de la existencia de un vínculo entre una progresión más rápida de la infección y el correceptor CXCR4 como una tercera pieza de la biología del VIH. Mucho antes de hablar de los correceptores, los investigadores del campo del VIH notaron que cuando se recogía un VIH de un paciente infectado y se empleaba para infectar líneas celulares in vitro, podía desarrollarse uno de dos fenotipos: INS (inducción no sincitio) o IS (inducción sincitio). IS se relacionó con una progresión más rápida de la infección.

Tras la caracterización de los correceptores, proteínas transmembrana en la superficie de las células CD4 empleadas por el VIH para entrar en las células, los investigadores vincularon el uso de un correceptor, CCR5, con el fenotipo INS y otro, CXCR4, con el fenotipo IS.

El desarrollo de una nueva familia de fármacos anti-VIH, los antagonistas del CCR5, ha aumentado el interés y el trabajo en la biología del correceptor. El inhibidor de la entrada maraviroc (Selzentry en EE UU, Celsentri Europa) de Pfizer es el primero que bloquea el uso de CCR5 por parte del VIH.

El fármaco sólo tiene actividad antirretroviral en aquellas personas que portan un virus que emplee el CCR5, pero no en aquellas cuyo virus emplea el CXCR4. Recientemente, el fármaco recibió una aprobación acelerada por parte de las autoridades normativas de EE UU y Europa y se espera que llegue al mercado estadounidense este otoño.

Se han realizado varios pequeños estudios que relacionan una progresión más rápida de la infección con el uso del CXCR4, pero el estudio de Eric Daar y un equipo de colegas presenta datos de varios años de más de 100 personas con VIH que recibieron una terapia antirretroviral mínima.

Para reunir sus datos, el equipo de investigación empleó muestras congeladas de sangre recogidas durante el estudio sobre Crecimiento y Desarrollo de Hemofilia, una cohorte de base comunitaria que inscribió a jóvenes con VIH de varias sedes en EE UU entre 1989 y 1990. Los 207 participantes, de entre seis y diecinueve años de edad, proporcionaron muestras sanguíneas cada seis meses durante un periodo medio de seguimiento de siete años. Estas muestras iniciales fueron analizadas por subgrupos de linfocitos y, después, se conservo el plasma.

Daar y su equipo de colegas realizaron pruebas de carga viral en muestras tomadas tan cerca de la inscripción del participante en el estudio como fue posible. Las muestras con una carga viral superior a 500 copias/ml fueron analizadas en busca del tropismo de correceptor empleando el nuevo ensayo Trofile, que emplea técnicas de PCR y ADN recombinante, para analizar las muestras de sangre del paciente directamente en busca de proteínas de la cubierta viral que determinen tropismo. Los ensayos previos requerían un amplio cultivo celular de muestras de VIH.

Empleando series longitudinales elegibles de muestras, se realizaron recuentos de células CD4 en las muestras tomadas cada seis meses, mientras que la carga viral se realizó sobre las muestras anuales. A continuación, el grupo investigadores relacionó estos datos con los de la progresión de la infección para cada participante.

De un total de 207 miembros de cohorte, 126 tenían muestras adecuadas para el análisis de tropismo. Aproximadamente la mitad de los participantes con datos sobre tropismo (62) estaba recibiendo terapia antirretroviral al mismo tiempo en que fueron tomadas las muestras, recibiendo todos ellos, excepto dos, una monoterapia con un análogo de nucleósido. Los otros pacientes recibieron terapia dual de AZT (zidovudina, Retrovir) más ddI (Videx).

Al inicio del análisis de los correceptores, 75 de las 126 muestras (60%) mostraron tropismo para el receptor  CCR5 (virus R5). El resto mostró tropismo dual CCR5 y CXCR4, indicativo de un virus dual o mixto (DM). Ninguna muestra mostró únicamente tropismo CXCR4 (virus X4).

A continuación, el grupo de investigadores comparó los recuentos de células CD4 al inicio entre los grupos de tropismo. Aquéllos con virus DM presentaron un recuento significativamente más bajo (200 células) en comparación con el grupo R5 (449 células). Al realizar la clasificación en función del recuento inicial de CD4, se observó el virus DM en más del 80% de los participantes con recuento inicial de CD4 inferior a 100 células/mm3. La proporción con virus DM disminuyó hasta un valor entre el 15% y el 25% entre los participantes con recuento de CD4 de 300 células/mm3 o superior.

Un análisis longitudinal de los grupos R5 y DM reveló que la presencia del virus DM resultó en mayores descensos del recuento de células CD4 a lo largo del período de estudio. Las curvas Kaplan Meier de progresión clínica a SIDA revelan que para el año 7, sólo aproximadamente el 15% de los participantes con virus DM no había desarrollado SIDA, frente a más del 70% de los participantes que empezaron con el virus R5.

El grupo de investigadores calculó que tener un virus DM detectable hizo a los participantes casi cuatro veces más propensos a progresar a SIDA (cociente de riesgo: 3,8; p=0,01). Cuando se excluyeron los ajustes para recuento de células CD4 y carga viral, el cociente de riesgo aumentó al 6,3.

Aunque se confirman los resultados de estudios previos más pequeños, los autores destacan que el trabajo actual los amplía, "revelando que el tropismo del correceptor constituye un sólido factor de predicción independiente de progresión de la infección en una cohorte considerablemente más grande, empleando un ensayo de alto rendimiento que valora el tropismo viral de virus circulante en plasma sin realizar cultivo".

Lo que sigue sin estar claro es si la emergencia de CXCR4 es causa o efecto de la progresión de la infección.

Referencia: Daar ES et al. Baseline HIV type 1 co-receptor tropism predicts disease progression. Clin Infect Dis 45 :643 – 649, 2007.

Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).

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