La gravedad de la toxicidad mitocondrial causada por los ITIN difiere en las células de la sangre y de la grasa

Chris Gadd

Un equipo de investigadores australianos informa en la edición del 1 de agosto de The Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes que el daño en la mitocondria causado por los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido (ITIN) varía según el tipo de tejido.

Mientras que tanto ddI (didanosina, Videx / VidexEC) como d4T (estavudina, Zerit) causan toxicidad mitocondrial en el tejido adiposo, sólo ddI se relaciona con este efecto secundario en los glóbulos blancos.

Las mitocondrias son componentes celulares que producen energía para la célula fragmentando moléculas alimenticias. El daño en la mitocondria es causado por algunos ITIN y provoca síntomas tales como pérdida de grasa, daño en los nervios periféricos y elevaciones de los niveles de ácido láctico en la sangre. Los estudios han llegado a conclusiones divergentes sobre el riesgo relativo de toxicidad mitocondrial con diferentes ITIN. Esto podría ser debido a los análisis de las distintas muestras de tejido.

Con el fin de aclarar la relación entre el uso de ITIN y el daño mitocondrial en los diferentes tejidos, los investigadores tomaron muestras de sangre y especímenes de grasa de los muslos de 61 personas con VIH que estaban siendo tratadas en una clínica en Melbourne (Australia). A continuación compararon los niveles de ADN mitocondrial, una medición de cuántas mitocondrias hay en cada célula, entre pacientes que estaban tomando diferentes combinaciones de ITIN.

Casi todos los participantes del estudio eran hombres blancos. Como promedio, habían estado tomando su actual tratamiento antirretroviral durante 16,5 meses, aunque 14 de los participantes no estaban tomando fármacos anti-VIH al inicio del estudio.

No hubo asociación entre los niveles de ADN mitocondrial y la edad de los pacientes, porcentaje de CD4, uso de los inhibidores de la proteasa o duración de la exposición a los ITIN ni en el tejido adiposo ni en las células mononucleares de sangre periférica (PBMC, en sus siglas en inglés) obtenidas de las muestras de sangre de los pacientes.

Sin embargo, los niveles de ADN mitocondrial se mostraron significativamente reducidos en pacientes que estaban tomando ddI o d4T (p<0,001). En cambio, los pacientes que estaban tomando AZT (zidovudina, Retrovir) sin ddI o d4T tuvieron niveles de ADN mitocondrial similares a los de los pacientes que no tomaban terapia anti-VIH.

Cuando examinaron los niveles mitocondriales en las células mononucleares de sangre periférica (PBMC), los investigadores hallaron una reducción similar en el ADN mitocondrial con el uso de ddI (p=0,003). Sin embargo, los pacientes que estaban tomando d4T sin ddI tuvieron niveles de ADN mitocondrial similares a los de los pacientes que no estaban tomando terapia anti-VIH (p=0,5).

“La exposición a los actuales ITIN es el principal determinante de los niveles de ADN mitocondrial en sangre y en PBMC, pero las asociaciones precisas son diferentes en cada tejido”, concluyen los investigadores. “Tanto la exposición a ddI como a d4T se asocian con el descenso del ADN mitochondrial en la grasa, mientras que la exposición a ddI fue la única asociación observada con el descenso de ADN mitocondrial en PBMC”.

Los investigadores especulan que las mitocondrias en las células mononucleares de sangre periférica son menos susceptibles a d4T, dado que estas células podrían carecer de la enzima timidina kinasa-1, que es necesaria para convertir d4T en su forma activa.

Sin embargo, y lo que es más importante, esto sugiere que analizar el daño mitocondrial en las células de las muestras de sangre podría proporcionar una foto no representativa de los efectos que se producen en otros tejidos del cuerpo. “Aunque se puede tomar fácilmente muestras de sangre, es poco probable que sea un tejido apropiado para entender los acontecimientos que se producen en los tejidos donde se dan toxicidades problemáticas asociadas a los ITIN, como por ejemplo en la grasa y en las neuronas”, advierten los investigadores”. También señalan que AZT puede causar daño en las células de los músculos, lo que podría no reflejarse en el análisis de las células sanguíneas.

Sin embargo, sus resultados podrían explicar por qué los aumentos en los niveles de grasa bajo la piel después de cambiar de d4T a abacavir (Ziagen) no se reflejaron en los aumentos en los niveles de ADN mitocondrial en la células sanguíneas en los estudios clínicos.

Aunque los investigadores no detectaron una relación entre la toxicidad mitocondrial y los síntomas en su muestra relativamente pequeña, sugieren que el uso de ITIN podría causar daño en la mitocondria inmediatamente después de que un paciente empieza a tomar los fármacos, dado que no observaron ninguna asociación entre el tiempo tomando tratamiento y la toxicidad mitocondrial.

Y a la inversa, no vieron diferencias en los niveles mitocondriales entre los pacientes que nunca habían tomado ITIN y aquellos que habían interrumpido su toma un promedio de 21 meses antes. “Esto sugiere que el descenso de ADN mitocondrial se invierte cuando se detiene la toma de ITIN, mientras que las toxicidades clínicas, como la lipodistrofia y la neuropatía, no se invierten rápidamente”, escriben los autores.

Referencia: Cherry CL et al. Tissue-specific associations between mitochondrial DNA levels and current treatment status in HIV-infected individuals. J Acquir Immune Defic Syndr 42: 435-440, 2006.

Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).

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