CROI: Más datos sobre el papel de antirretrovirales, intervenciones y VHC en el riesgo de enfermedad cardiovascular

Edwin J. Bernard

A pesar de que las principales novedades respecto al riesgo de enfermedad cardiovascular presentadas en la XIII Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI en sus siglas en inglés) provinieron del estudio D:A:D (Recopilación de Datos sobre Eventos Adversos de Fármacos Anti-VIH), del que se informó aquí, otros estudios importantes presentados en Denver (EE UU) proporcionaron datos adicionales sobre el papel que juegan antirretrovirales, intervenciones y el virus de la hepatitis C (VHC) en el riesgo de enfermedad cardiovascular tanto en adultos como niños.

¿Podrían las intervenciones agresivas estar reduciendo el riesgo a largo plazo de enfermedad cardiovascular inducida por IP? 

Kaiser Permanente del Norte de California es una organización privada dedicada a los seguros de enfermedad que atiende a más de tres millones de personas en sus propias instalaciones médicas, entre ellas, 5.000 pacientes con VIH. A partir de historiales médicos, identificaron de forma sistemática las tasas de enfermedad cardiovascular, incluyendo ataque al corazón, o infarto de miocardio, y compararon el riesgo de hombres con VIH entre 35 y 64 años con hombres entre 35 y 64 años no diagnosticados con VIH. (Klein)
 
De 5.430 hombres con VIH, 140 sufrieron un acontecimiento de enfermedad cardiovascular (de los cuales 86 fueron ataques al corazón) a lo largo de los nueve años y medio de observación. Los otros acontecimientos de enfermedad cardiovascular consistieron en aterosclerosis (endurecimiento y estrechamiento del paso de las arterias) que puede  conducir a enfermedad de las arterias coronarias y angina de pecho. En comparación con los hombres sin VIH de la misma edad, los hombres con VIH presentaron tasas significativamente más altas tanto de enfermedad cardiovascular (2,9 frente a 6,0 acontecimientos por 1.000 paciente-años; p<0,001) como de ataques al corazón (2,2 frente a 3,6 acontecimientos por 1.000 paciente-años; p=0,002).
 
Cuando se compararon las tasas de enfermedad cardiovascular (y específicamente las de ataques al corazón) entre hombres con VIH que habían recibido inhibidores de la proteasa (IP) durante una media de 4,5 años (dando un total de 15.527 persona-años de seguimiento) con las de los que nunca recibieron IP (durante una media de 2,3 años, totalizando 11.390 persona-años de seguimiento), el grupo de investigadores descubrió que existía una tendencia hacia un mayor riesgo con la exposición a IP. Descubrió que el riesgo relativo ajustado a la edad de un ataque al corazón se veía aumentado un 16% por cada año de exposición a IP, algo más o menos equivalente a duplicar el riesgo cada seis años.
 
A pesar de que el 16% es exactamente el mismo aumento de riesgo relativo de ataque al corazón por cada año de exposición a IP que informó el estudio D:A:D, en este caso el grupo de investigadores descubrió que sólo existía una tendencia a este riesgo 16% mayor (p=0,112) y que el riesgo no era necesariamente acumulativo, sino que más bien el riesgo relativo de ataque al corazón con IP pareció haber tenido un pico entre cuatro y seis años de exposición a IP y realmente se redujo tras seis años.
 
Esto bien puede haber sido debido a la introducción de intervenciones que buscan modificar los riesgos tradicionales de enfermedad cardiovascular, como dejar de fumar y tomar medicación para reducir lípidos y presión arterial, así como a la disponibilidad de atazanavir (Reyataz), un nuevo IP que parece tener un efecto neutro sobre los lípidos.
 
El grupo de investigadores descubrió que:

  • entre 2001 y 2005, el porcentaje de pacientes expuestos a IP que recibieron atazanavir aumentó del 6% al 35%;
  • entre 1997 y 2005, el porcentaje de pacientes tratados con IP que recibían terapia de reducción de lípidos pasó del 1% al 27%;
  •  y el porcentaje de fumadores cayó del 21,1% en 2002-3 al 17,9% en 2004-5.

Conjuntamente, estas intervenciones parecieron contrarrestar el mayor riesgo tanto de la exposición acumulada a IP como de la edad: el grupo de investigadores descubrió unas medias de niveles de colesterol total, HDL y presión sanguínea sistólica significativamente mejores entre 2000-1 y 2004-5  (p<0,001) y un riesgo general de enfermedad cardiovascular a diez años (medido según la escala de riesgo de Framingham) que se mantuvo estable entre 2000-1 y 2004-5 (8,6% frente a 8,3%) a pesar de un significativo aumento en la media de edad de la cohorte.

¿Son los factores tradicionales de riesgo los principales causantes de enfermedad cardiovascular?

Es interesante señalar que los datos de los 8.000 participantes de la cohorte HOPS (estudio de pacientes con VIH no hospitalizados) al mismo tiempo apoyan y contrastan con los del estudio Kaiser Permanente. A pesar de que descubrieron que las medicaciones para reducir lípidos disminuían el riesgo de enfermedad cardiovascular, descubrieron que cambiar a atazanavir o a un no nucleósido (ITINN) no tuvo efecto sobre el riesgo de enfermedad cardiovascular. (Lichtenstein)
 
HOPS es un estudio multicéntrico actualmente en curso que trata con personas con VIH en siete ciudades de EE UU. Entre 1993 y 2005, entre los 8.024 miembros de la cohorte, se produjeron 209 acontecimientos cardiovasculares, incluyendo 57 ataques al corazón, 44 apoplejías y 86 acontecimientos de enfermedad de arterias coronarias.  A pesar de que la incidencia de ataques al corazón tuvo un pico entre 2000-2 (con 3,5 acontecimientos por 1.000 paciente-años) y se situó en torno a 1,1 acontecimientos por 1.000 paciente-años en 2005, las incidencias de apoplejías (2,8 acontecimientos por 1.000 paciente-años) y enfermedad de las arterias coronarias (11,5 acontecimientos por 1.000 paciente-años) fueron máximas en 2005.
 
Cuando los autores del estudio analizaron los factores de riesgo relativo relacionados con acontecimientos de enfermedad cardiovascular (restringidos a los 1.807 pacientes diagnosticados de hiperlipidemia, o niveles altos de grasas en sangre) descubrieron que el riesgo de enfermedad cardiovascular estaba relacionado sólo con los factores de riesgo tradicionales: edad superior a 40 años (Cociente de Probabilidad Ajustado [CPA]:  3,31; p<0,001); diabetes (CPA: 3,24; p<0,001); hiperlipidemia (CPA: 1,95; p=0,024); e hipertensión, o presión sanguínea alta (CPA: 1,73; p=0,059). Además, el nivel de colesterol HDL (lipoproteína de alta densidad, o colesterol “bueno”) nadir, o nivel mínimo histórico, constituyó un factor de ligera protección de enfermedad cardiovascular (CPA: 0,97; p=0,004).
 
A pesar de que los investigadores descubrieron que el uso de fármacos para rebajar el nivel de lípidos redujo el riesgo de enfermedad cardiovascular en dos tercios (Cociente de Riesgo [CR] 0,35; Intervalo de Confianza del 95% [IC 95%]: 0,14-0,85; p=0,021), no se descubrió relación con un fármaco antirretroviral específico. Además, no se descubrió una reducción del riesgo con el cambio de IP a atazanavir (p=1,0) ni a cualquier ITINN (p=0,27). Sin embargo, ni siquiera el estudio D:A:D, mucho más grande, cuenta con suficientes pacientes como para permitir la detección del papel individual de los inhibidores de la proteasa sobre el riesgo de enfermedad cardiovascular.
 
Un estudio más pequeño realizado en Boston, EE UU (Gerrior), que examinó la calcificación coronaria (un marcador de aterosclerosis) en 129 pacientes con VIH a lo largo de tres años y que descubrió que los pacientes que presentaban calcificación al inicio tenían más probabilidades de tener calcificación tras tres años, también concluyó que hubo factores de riesgo tradicional que fueron los principales causantes de enfermedad cardiovascular en esa cohorte.

 “Envejecimiento” prematuro de arterias en adultos y niños

Un estudio realizado en Francfort, Alemania (Stephan) sugiere que las personas con VIH tienen la salud arterial equivalente a la de personas sin VIH hasta cinco años mayores, y que esto implica un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular.
 
Un grupo de Investigadores de la Universidad Gothe de Francfort (Alemania) comparó el grosor de la pared arterial (o intima media) de 292 personas con VIH que recibieron el diagnóstico de VIH una mediana de 10,6 años atrás, con el de 1.168 personas inscritas en un estudio de riesgo cardiovascular que no habían dado positivo en la prueba del VIH. Estudios previos habían mostrado que un aumento del grosor de la pared arterial está ligado a un mayor riesgo de ataque al corazón.
 
Descubrieron que las personas con VIH (95,5% de las cuales habían tomado, o lo estaban haciendo, terapia antirretroviral) eran significativamente más propensas a tener un mayor grosor de la pared del vaso sanguíneo en distintas localizaciones arteriales. Los investigadores no descubrieron una relación con ningún fármaco individual o familia de antirretrovirales.
 
Sin embargo, las personas con VIH fueron mucho más propensas a fumar que las personas sin VIH del grupo de control (27 frente a 13,4 paquete-años; p<0.0001), lo que podría haber contribuido también a ese “envejecimiento” arterial.
 
Concluyeron que las personas con VIH tienen una salud arterial similar a la de personas sin VIH que son cuatro o cinco años mayores y que este “envejecimiento” de las arterias implicaba un aumento del riesgo cardiovascular entre el 4% y 14% en cinco años.
 
Algo similar parece estar sucediendo a los niños con VIH que toman terapia antirretroviral, según un pequeño estudio estadounidense. (McComsey)
 
El grupo de investigadores midió el grosor intima media y otros factores de riesgo cardiovascular en 27 niños con VIH con una mediana de edad de 10 años, junto con 17 individuos control sin VIH y de edad pareja. Los niños con VIH habían estado en terapia antirretroviral durante una mediana de 79 meses, y tomando IP durante una mediana de 29 meses.     
 
Los niveles de colesterol total y LDL y de triglicéridos fueron significativamente mayores en los niños con VIH (p=0,01 o mayor para los tres), y también se descubrió que el grosor de la pared arterial de la carótida era mayor en los niños con VIH tanto en el lado izquierdo (p=0,038) como en el derecho (p=0,08).
 
El grupo de investigadores concluyó que estas diferencias indicaban que los niños con VIH en terapia antirretroviral podrían correr un riesgo mayor de enfermedad cardiovascular prematura. Se está realizando el seguimiento de estos niños durante 144 semanas, y se informará de los resultados en una futura conferencia.

¿El VHC de genotipo 3 reduce el riesgo de enfermedad cardiovascular?

Grupos de investigadores de España y EE UU habían informado con anterioridad de que la coinfección por el virus de la hepatitis C (VHC) reduce los niveles de determinadas grasas en sangre.
 
En la CROI de este año, un grupo de investigadores de Italia comparó los datos de 415 personas monoinfectadas por VIH con los de 307 coinfectadas por VIH/VHC que tomaron terapia basada en IP o ITINN entre enero de 2001 y noviembre de 2004. Además, descubrió que la coinfección por VIH/VHC resultó en niveles más bajos de colesterol total y triglicéridos, independientemente de la terapia antirretroviral (Lapadula).
 
Sin embargo, cuando los autores del estudio examinaron los niveles de lípidos en función del genotipo del VHC, descubrieron que el genotipo 3 del VHC (VHC-3) reducía los niveles de lípidos incluso más que otros genotipos del VHC.
 
En comparación con las personas monoinfectadas por VIH, el VHC-3 estuvo relacionado con un riesgo 45 veces inferior de niveles altos de colesterol total (superior a 200mg/dL; p <0,0001). Por contra, los otros genotipos del VHC (1,2 y 4) estuvieron relacionados con un riesgo 18 veces menor de niveles altos de colesterol total (p<0,0001).
 
De forma similar, cuando los investigadores compararon los niveles de triglicéridos en personas coinfectadas por VHC-3 con los de personas infectadas sólo por VIH, el VHC-3 estuvo relacionado con un riesgo 39 veces menor de tener niveles altos de triglicéridos (superiores a 180mg/dL; p=0,017). Por contra, los otros genotipos del VHC estuvieron relacionados con un riesgo 7 veces menor de niveles altos de triglicéridos, pero no de una manera estadísticamente significativa (p=0,558).
 
Los autores del estudio concluyeron que el virus de la hepatitis C (VHC) afectaba al aumento de los niveles de colesterol total y triglicéridos independientemente de la terapia antirretroviral. Aunque la coinfección por VHC estuvo relacionada con una protección frente a niveles altos de colesterol total, y la coinfección por VHC per se estuvo relacionada con un menor riesgo de niveles altos de triglicéridos durante la terapia antirretroviral, el VHC-3 es aquí el factor determinante.
 
Se desconocen los motivos exactos de los efectos protectores del VHC (y del VHC-3 en particular) frente a las elevaciones de los niveles de lípidos. Tampoco se sabe aún si estos menores niveles de lípidos suponen un menor riesgo de enfermedad cardiovascular a largo plazo.
 
Referencias: Gerrior J et al. Predictors of abnormal coronary calcification scores (CCS) at three years in the Nutrition for Healthy Living cohort . Thirteenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, abstract 739, 2006.
 
Klein D et al. Hospitalization of CHD and MI among Northern California HIV+ and HIV- men: additional follow-up, changes in practice and Framingham risk scores. Thirteenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, abstract 737, 2006.
 
Lapadula G et al. Influence of hepatitis C genotype on lipid elevations in HIV-positive patients during highly active antiretroviral therapy. Thirteenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, abstract 877, 2006.
 
Lichtenstein KA et al. Analysis of cardiovascular risk factors in the HIV Outpatient Study (HOPS) cohort. Thirteenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, abstract 735, 2006.
 
McComsey G et al. Carotid intima media thickness and cardiovascular markers in HIV infected children. Thirteenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, abstract 691, 2006.
 
Stephan C et al. Long term HIV infection as an independent risk factor for early atherosclerosis. Thirteenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, abstract 738, 2006.
 
Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).

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