El perfil genético determina la recuperación del sistema inmunológico con TARGA

Keith Alcorn

La velocidad y duración de la recuperación del sistema inmunológico tras el inicio de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) parecen estar determinadas por las características genéticas, lo que plantea la posibilidad de que pronto se puedan emplear pruebas genéticas para determinar cuándo iniciar tratamiento, así como la administración de fármacos específicos para influir sobre la expresión de los genes que promueven la reconstitución inmunológica.

Los hallazgos, publicados el 30 de marzo en la versión digital de Nature Medicine, provienen de un estudio realizado con participantes procedentes de numerosas cohortes de gran tamaño en EE UU.

Parece que es crítica la acción de dos genes: CCR5, un correceptor del VIH-1 o portal de entrada para el virus en las células-T CD4 y CCL3L1, una molécula supresora del VIH que se une al CCR5. Los dos están sólidamente implicados en la progresión de la infección por VIH en las personas sin tratar.

El nuevo estudio, dirigido por el doctor Sunil Ahuja, profesor de medicina en la Universidad de Texas en San Antonio (EE UU), descubrió la existencia de una clara relación entre un patrón genético relacionado con una pérdida más lenta de CD4 en las personas sin tratar y una mayor recuperación de estas células tras el inicio del tratamiento, lo que sugiere que estos genes regulan las vías que determinan la extensión en la que el VIH daña el sistema inmunológico.

El doctor Mike McCune, responsable de la División de Medicina Experimental de la Universidad de California en San Francisco (EE UU), declaró que el estudio podría contar con aplicaciones prácticas. “Al mostrar que la misma configuración genética aumenta la susceptibilidad a la disminución inmunológica y provoca una menor recuperación del sistema inmunológico, los autores proporcionan nuevas herramientas que podrían permitirnos predecir cuándo progresará con mayor rapidez la infección en una persona, así como cuándo podrían beneficiarse las personas de un inicio más temprano de TARGA”, afirmó.

El equipo de investigadores clasificó el número de copias del gen CCL3L1 y las variaciones del gen CCR5 en tres categorías, designadas como grupos de riesgo genético ‘alto’, ‘moderado’ y ‘bajo’. Las personas con un nivel elevado del gen CCL3L1 y un genotipo del CCR5 no relacionado con una rápida progresión de la infección fueron clasificadas como de bajo riesgo. Esto corresponde a un mayor nivel circulante de CCL3L1 y una menor expresión del receptor CCR5 en las células-T CD4.

“Las personas con VIH incluidas en el grupo de bajo riesgo genético fueron las que mejor respondieron a TARGA. Por el contrario, las clasificadas en el grupo de alto riesgo genético respondieron bien durante los dos primeros años de terapia, pero a continuación, la reconstitución del sistema inmunológico falló y el recuento de células CD4 empezó a disminuir”, declaró el doctor Matthew Dolan, de la Universidad de Servicios Uniformados de Bethesda (EE UU).

El equipo de investigadores también examinó la interacción entre el perfil genético y el recuento de células CD4 en el momento del inicio del tratamiento. En el caso de aquellas personas que iniciaron el tratamiento con un recuento de CD4 inferior a 350 células/mm3, su tasa de recuperación de estas células se vio reducida, aun cuando su perfil genético se clasificara como de riesgo “moderado”.

Cada descenso de 50 células en el nivel de CD4 en el momento de iniciar el tratamiento resultó en una menor tasa de recuperación en los grupos de riesgo “moderado” y “alto”. Esto no se cumplió cuando se inició tratamiento con un recuento superior a 350 células/mm3.

“El debate actual respecto al momento idóneo para iniciar la terapia antirretroviral podría tener que redirigirse hacia una primera valoración de qué casos deberían considerarse para recibir terapia, en función de la dotación genética de la persona”, comentó el doctor Ahuja.

El capitán Gregory Martin, director del Programa de Investigación Clínica de Enfermedades Infecciosas de la Universidad Servicios Uniformados declaró: “El hallazgo de que la configuración genética CCL3L1-CCR5 tiene su mayor impacto sobre la recuperación inmunológica cuando las personas iniciaron terapia con recuentos de CD4 inferiores a 350 células/mm3 subraya la importancia de que las personas inicien terapia de forma más temprana.”

La restauración del nivel de células CD4 estuvo relacionada más estrechamente con el número de copias de CCL3L1 más que con el estado del CCR5. “Esto sugiere que los fármacos que imitan o amplifican la actividad de CCL3L1 podrían ser eficaces en el tratamiento del VIH”, afirmó el doctor Dolan.

Referencia: Ahuja SK et al. CCL3L1-CCR5 genotype influences durability of immune recovery during antiretroviral therapy of HIV-1-infected individuals. Nature Medicine, advance online publication, March 30 2008.

Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).

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