CROI: Raltegravir (MK-0518) duplica la supresión del VIH a 16 semanas en pacientes con experiencia en tratamiento

Liz Highleyman & Michael Carter

Raltegravir (anteriormente conocido como MK-0518), el inhibidor de la integrasa experimental de Merck, redujo la carga viral del VIH a niveles indetectables (por debajo de 50 copias/ml) en casi dos tercios de pacientes con experiencia en tratamiento, según dos presentaciones realizadas el martes en el transcurso de la XIV Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones, en Los Ángeles (EE UU).

Los inhibidores de la integrasa constituyen una nueva familia de fármacos antirretrovirales que actúan sobre el paso del ciclo de replicación del VIH en el que el material genético se inserta en el ADN de las células humanas. Al bloquear este paso en el ciclo vital del virus, el grupo de investigadores esperan que los inhibidores de la integrasa prevengan que el virus se reproduzca e infecte más células.

Los datos presentados esta semana provienen de los análisis ínterin planificados de los estudios en marcha BENCHMRK-1 y -2, dos ensayos idénticos de Fase III, de reparto aleatorio a doble ciego con control con placebo que cuentan con pacientes con mucha experiencia en tratamiento. BENCHMRK-1 contó con 350 participantes en Europa, Asia y Perú, mientras que BENCHMRK-2 incluyó a 349 pacientes en América del Norte y del Sur.

Los participantes en los estudios BENCHMRK eran resistentes a las tres principales familias de fármacos antirretrovirales y tenían cargas virales superiores a 1.000 copias/ml. Fueron distribuidos de forma aleatoria en una proporción dos a uno, para recibir bien 400mg dos veces al día o placebo, además de una terapia de base optimizada. Los resultados primarios fueron la proporción de pacientes que alcanzaron cargas virales inferiores a 400 y a 50 copias/ml. También se reunieron datos sobre cambios en el recuento de células CD4 y seguridad farmacológica.

Las características iniciales fueron similares en los brazos de raltegravir y placebo de los dos estudios. La media de edad rondó los 45 años, la mayoría (84%-91%) eran hombres y la mayoría (55%-81%) eran de raza blanca, aunque el estudio BENCHMRK-2 incluyó a más personas de otras razas/etnias. La media de recuento de CD4 al inicio estuvo entre 146 y 163 células/mm3 y la media inicial de carga viral varió entre 30.000 y 50.000 copias/ml. Aproximadamente, el 90% contaba con un diagnóstico de SIDA y la duración mediana de uso de terapia antirretroviral fue de unos 10 años.

Se presentaron los resultados de 16 semanas de seguimiento de todos los participantes en los dos estudios, aunque el grupo de investigadores señaló que se disponen de resultados a 24 semanas para aproximadamente el 60% de los pacientes. El programa de ambos estudios prevé que continúen hasta las 48 semanas.

Tras 16-24 semanas, aproximadamente el doble de los pacientes en los brazos de raltegravir alcanzaron un nivel indetectable de carga viral. En los dos estudios combinados, el 77% de los pacientes que tomaban raltegravir tuvo niveles de ARN del VIH inferiores a 400 copias/ml, frente al 41%-43% en los brazos de placebo (p<0,001). Al examinar las cargas virales inferiores a 50 copias/ml, las cifras correspondientes fueron 61%-62% y 33%-36% (p < 0,001).

Las ganancias en el recuento de células CD4 fueron también más impresionantes entre los pacientes que recibieron raltegravir, con un aumento medio de 83 células/mm3 en BENCHMRK-1 y 86 células/mm3 en BENCHMRK-2. Estas ganancias fueron 2-3 veces mayores que las observadas en pacientes que recibieron placebo más una terapia de base optimizada (p<0,001).

El grupo de investigadores también presentó datos de análisis de subgrupos de pacientes, de nuevo combinando datos de ambos estudios. Entre aquellos cuyos regímenes de  base incluyeron tanto enfuvirtida (Fuzeon) o el nuevo inhibidor de la proteasa, darunavir [Prezista] (al cual es menos probable que el VIH sea resistente), el 98% de los pacientes en el brazo de raltegravir alcanzó una supresión viral inferior a 400 copias/ml, frente al 87% en el grupo de placebo. En comparación, las tasas entre los que no tomaban estos nuevos fármacos fueron del 74% y el 29%, respectivamente. En el caso de los pacientes que no tenían otros fármacos activos en sus regímenes, el 61% en el brazo de raltegravir, pero sólo el 5% en el brazo de placebo, alcanzó niveles de ARN del VIH inferiores a 400 copias/ml. Además, los participantes que empezaron con menores cargas virales o mayores recuentos de células CD4 tuvieron una mejor respuesta a raltegravir.

En general, raltegravir fue bien tolerado y sólo un pequeño número de participantes abandonó los estudios de forma temprana. Se observaron efectos secundarios (principalmente de ligeros a moderados) con una frecuencia similar en los brazos de raltegravir y placebo. La tasa de eventos adversos graves relacionados con fármacos fue inferior al 3% en todos los brazos.

El triple de pacientes sufrió un fracaso virológico con raltegravir en comparación con placebo (16% frente a 51%). Aunque estos datos aún son limitados, parece que hay dos sendas distintas que confieren resistencia a raltegravir: N155H y Q148K/R/H. Sin embargo, no hubo indicios de resistencia cruzada con otras familias de fármacos antirretrovirales.

El grupo de investigadores concluyó que raltegravir mostró tener “una potente y superior actividad antirretroviral” a 16 semanas, en comparación con la terapia de placebo más un régimen de base optimizado, presentando “pocas experiencias adversas que condujeran al abandono”.

Raltegravir puede suponer también una opción para pacientes sin experiencia en tratamiento, al haber mostrado una buena actividad antirretroviral en un estudio presentado anteriormente en la Conferencia Internacional del SIDA celebrada el pasado verano en Toronto (Canadá).

En una conferencia de presa en la que se anunciaron estos datos (y los de dos estudios de otro nuevo fármaco antirretroviral, el inhibidor del CCR5 maraviroc), el doctor John Mellors de la Universidad de Pittsburgh (EE UU), afirmó que los resultados son los más emocionantes desde el desarrollo de TARGA a mediados de los años 90.

Referencias: Cooper D et al. Results from BENCHMRK-1, a phase III study evaluating the efficacy and safety of MK-0518, a novel HIV-1 integrase inhibitor, in patients with triple-class resistant virus. Fourteenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Los Angeles, abstract 105aLB, 27th February, 2007.

Steigbigel R et al. Results from BENCHMRK-2, a phase III study evaluating the efficacy and safety of MK-0518, a novel HIV-1 integrase inhibitor, in patients with triple-class resistant virus. Fourteenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Los Angeles, abstract 105bLB, 27th February, 2007.

Markowitz M et al. Potent antiviral effect of MK-0518, novel HIV-1 integrase inhibitor, as part of combination ART in treatment -naïve HIV-1 infected patients. Sixteenth International AIDS Conference, Toronto, abstract THLB0214, 2006.

Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).

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