Primeros datos de los ensayos de fase II de un nuevo inhibidor del correceptor CCR5

Francesc Martínez
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La inhibición del correceptor CCR5 constituye una estrategia terapéutica capaz de impedir la entrada del VIH en células sanas. La aprobación de maraviroc (Celsentri®) supuso la aparición del primer miembro de esta familia de fármacos.

PRO 140 es un fármaco en investigación que también inhibe el CCR5, pero, en vez de tratarse de una molécula química, es un anticuerpo. El uso de un anticuerpo, que sería el primero en utilizarse en la terapia antirretroviral, podría reducir los efectos adversos y, por lo tanto, aumentar la tolerabilidad y seguridad de ésta. El punto negativo de emplear un anticuerpo es que su administración por vía oral no es posible, ya que el estómago “digeriría” el anticuerpo. Conscientes de este problema, Progenics Pharmaceuticals Inc., la compañía que lo está desarrollando, está evaluando dos posibilidades de administración: una inyección subcutánea semanal o una inyección intravenosa mensual.

Durante la 48 Conferencia Interciencias sobre Agentes Antimicrobianos y Quimioterapia (ICAAC, en sus siglas en inglés), que se está celebrando estos días en Washington DC (EE UU), se han presentado datos interinos sobre dos estudios de fase II que evalúan PRO 140 en sus dos vías de administración y de los que se prevé la aparición de resultados con datos de todos los participantes a principios de 2009.

En el ensayo de fase II con PRO 140 por vía intravenosa, se administraron dosis únicas del fármaco y se realizó una monitorización de 58 días -tras la administración de la dosis- de los pacientes para evaluar la eficacia antivírica y la seguridad del fármaco. De los 31 participantes en el estudio, el presente análisis interino evaluó los resultados de los primeros 15. Los criterios de inclusión fueron: presentar una infección por VIH en estadio inicial; no haber recibido antirretrovirales durante, al menos, los últimos tres meses; tener una carga viral superior a 5.000 copias/mL; estar infectado por VIH con tropismo CCR5 y no estarlo por virus con tropismo CXCR4 (ya que implicaría una resistencia al fármaco). Los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente para recibir una única dosis de placebo, PRO 140 en dosis de 5 mg/kg o PRO 140 en dosis de 10 mg/kg.

Una reducción de la carga viral superior a 1log sostenida durante tres semanas tras la administración del fármaco fue observada en el grupo con dosis de 10 mg/kg, mientras que, en el caso del grupo con dosis de 5 mg/kg, esta reducción sólo se dio durante entre dos y tres semanas. Este análisis interino y el estudio de fase Ib previo proporcionaron otros hallazgos:

*) En dosis de 5 mg/kg, el promedio de la máxima reducción de la carga viral proporcionada por el fármaco osciló entre 1,83 y 1,90 (p <0,0001 y p= 0,0001, respectivamente).

*) En dosis de 10 mg/kg, el valor de dicho parámetro fue de 1,90log (p= 0,0001).

*) Todas las personas tratadas con 5 mg/kg experimentaron una reducción de la carga viral máxima superior a un logaritmo (p <0,0079).

*) En el caso de dosis de 10 mg/kg, todos los pacientes presentaron una reducción de la carga viral máxima superior a 2 logaritmos (p <0,0079). A las tres semanas de la administración de la dosis, la reducción media de la carga viral era de 1,55log (p= 0,0005).

*) Las dosis intravenosas de PRO 140 fueron, en general, bien toleradas al compararse con placebo. No se produjeron efectos adversos graves relacionados con el fármaco y no hubo toxicidad capaz de limitar la dosis, ni de cualquier otro tipo.

En el caso del ensayo que evalúa la administración subcutánea del fármaco, un total de 44 personas con VIH –siguiendo los mismos criterios de inclusión del estudio de la administración intravenosa- fueron distribuidas aleatoriamente para recibir tres dosis (cada una de ellas semanal) de 162mg de PRO 140 (n= 4 en el análisis interino de los 20 primeros participantes), dos dosis (cada dos semanas) de 324mg de PRO 140 (n= 6 en el análisis interino), tres dosis (cada una de ellas semanal) de 324mg de PRO 140 (n= 5 en el análisis interino) o placebo (n= 5 en el análisis interino). Los dos grupos en que la dosis era de 324mg alcanzaron una reducción media de la carga viral superior a 1log de forma sostenida durante dos semanas; asimismo, una reducción superior a 1log se dio en todos los participantes de estos dos grupos. Otros hallazgos fueron:

*) Efectos antivirales estadísticamente significativos sólo tuvieron lugar en los dos grupos con dosis de 324mg; en el de 162mg las reducciones de la carga viral no alcanzaron valores significativos.

*) En el grupo con dosis de 324mg de administración cada dos semanas, el promedio de la disminución máxima de la carga viral fue de 1,34log (p= 0,0059), mientras que en el grupo con dosis de 324mg de administración semanal, el valor de este parámetro fue de 1,77log (p= 0,0006).

*) Dentro de los grupos con dosis de 324mg, un 100% de los integrantes del grupo con dosis semanal llegaron a una reducción máxima de la carga viral superior a 1log, mientras que sólo el 67% de los de dosis cada dos semanas lograron esta reducción.

*) Las dosis subcutáneas de PRO 140 fueron, en general, bien toleradas. Sólo se produjeron reacciones en el lugar de administración en pocos pacientes y fueron de carácter leve. No se dieron efectos adversos graves relacionados con el fármaco. Los efectos secundarios fueron comparables entre los grupos con administración de fármaco y el grupo con placebo. No se hallaron indicios de toxicidad.

De este modo, aun siendo necesarios análisis de mayor tamaño, estos ensayos clínicos de fase II parecen señalar un buen perfil de eficacia y tolerabilidad de este fármaco. Si, como parecen apuntar los resultados, el fármaco sigue adelante, deberán realizarse ensayos de fase III. En dichos ensayos se podrá observar la eficacia y la tolerabilidad de una forma más precisa, ya que un mayor número de pacientes podría sacar a la luz características del fármaco imposibles de observar en un número de pacientes reducido.

Fuente: NATAP.
Referencias: Jacobson JM , et al. Antiviral Activity and Tolerability of 5 mg/kg and 10 mg/kg Doses of PRO 140, a Humanized Monoclonal Antibody to CCR5. Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC) and the Infectious Diseases Society of America (IDSA). Poster H-1269a.

Comunicado de prensa de Progenics Pharmaceuticals Inc., del 27 de octubre de 2008.

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