Especial CROI 2007: Efavirenz: ¿el fin de la inocencia?

Núria Rodríguez y Joan Tallada, desde Los Ángeles, EE UU.
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Efavirenz (EFV; Sustiva®) es uno de los medicamentos antirretrovirales más recetados en primera línea de tratamiento. Es el único no nucleósido que se recomienda actualmente como terapia preferente en personas que no han tomado antes medicación y su dosis es muy cómoda, con una pastilla una vez al día. Varios estudios han mostrado que es tan eficaz como los inhibidores de la proteasa cuando se administra con una base de dos nucleósidos, incluso frente a altas carga virales iniciales. Su perfil tóxico estaba más o menos bien caracterizado: efectos adversos en el sistema nervioso central especialmente durante las primeras ocho semanas, aunque no sólo; posible pero en general ligera elevación de triglicéridos; algo de exantema y casos de ginecomastia en varones.

Pero si de algo podía presumir EFV es de no estar asociado a problemas de lipodistrofia en personas con VIH. Hasta ayer.

La primera sesión de presentación de trabajos del lunes en la Conferencia de Retrovirus se dedicó a las complicaciones metabólicas y cardiovasculares de la terapia antirretroviral. En ella se han presentado dos estudios cuyos resultados indican que tomar efavirenz supone un mayor riesgo de desarrollo de lipoatrofia (pérdida de grasa subcutánea en las extremidades) que lopinavir/ritonavir (LPV; Kaletra®). Si bien en uno de los ensayos el peso recae claramente sobre la presencia o no de nucleósidos en el régimen, en el otro no ocurre así.

El ACTG 5142 es un estudio abierto, prospectivo y de reparto aleatorio de Fase III en el que se han comparado tres regímenes diferentes para el tratamiento inicial del VIH. El primer grupo tomaba LPV+EFV, el segundo LPV más dos nucleósidos (en ambos casos, las cápsulas blandas de LPV que actualmente están siendo substituidas por los nuevos comprimidos meltrex) y el tercero EFV más dos nucleósidos. Antes del reparto aleatorio, los participantes se estratificaban según si iban a tomar o zidovudina (AZT) o estavudina (d4T) o tenofovir (TFV), en cada caso junto con lamivudina (3TC).

Ya en la Conferencia de Toronto se presentaron datos de este estudio, pero en aquella ocasión referidos a la eficacia. La principal diferencia referida fue que el régimen de LPV más dos ITIN tenía peor respuesta virológica que los otros dos, y que el tiempo hasta el fracaso virológico era más breve (véase La Noticia del Día 04/09/06).

En la CROI se han presentado resultados sobre ocurrencia de lipoatrofia, definida como la pérdida de un 20% o más de grasa en las extremidades desde el inicio del estudio (nivel basal). Para comprobarlo, se llevaron a cabo mediciones DEXA y lipídicas al inicio del tratamiento, a la semana 48 y a la 96. Los datos arrojados derivan de un análisis de intención de tratamiento en el que las pérdidas de seguimiento en las visitas programadas por parte del participante se consideran fracaso del tratamiento.

El total de personas inscritas fue de 753, y al principio contaban con una mediana de CD4 de 182 células/mm3 y de ARN de VIH de 100.000 copias/ml, llegando hasta la semana 112 de seguimiento. Los nucleósidos seleccionados junto con 3TC fueron AZT (42%), d4T (24%) y TFV (34%).

La mediana de los valores metabólicos al inicio del estudio fue similar en cada brazo de tratamiento: grasa troncal: 8,2kg; grasa en las extremidades: 7,0kg; colesterol total (CT): 154mg/dl; colesterol HDL: 35mg/dl; colesterol no HDL: 117mg/dl y triglicéridos (TG): 116mg/dl.  A la semana 96, estaban tomando fármacos hipolipemiantes (para reducir los lípidos en sangre) el 10% del grupo de EFV, el 12% del grupo de LPV y el 26% del grupo de LPV+EFV.

También a la semana 96, la prevalencia de lipoatrofia era del 32% en quienes tomaban EFV, del 17% en quienes tomaban LPV y del 9% en quienes tomaban LPV+EFV. Dentro de cada uno de los dos grupos que tomaban nucleósidos, los más asociados con lipoatrofia fueron d4T y AZT, y en cambio no hubo apenas relación con TFV. De hecho, de entre quienes estaban con d4T tuvieron lipoatrofia el 51% de quienes también tomaban EFV y el 33% de quienes también tomaban LPV; entre quienes seguían AZT, el 40% de los que tomaban EFV y el 16% de los que tomaban LPV; y entre quienes incluían TFV, el 12% de quienes tomaban EFV y el 6% de quienes tomaban LPV. Todas estas diferencias fueron estadísticamente significativas.

Estos resultados dan a entender que con independencia de los nucleósidos con los que se acompañe, EFV tiene un riesgo significativamente superior de desarrollar lipoatrofia que LPV, un hallazgo inaudito. Mas tratándose de un estudio ACTG, esto es, llevado a cabo de forma independiente por los Institutos Nacionales de Salud de EE UU, lo que en principio descarta el sesgo comercial. El impacto puede ser tal que, como sugirió Richard H. Haubrich (Universidad de California San Diego) en la presentación, signifique un cambio en las recomendaciones oficiales de terapia antirretroviral en aquel país.

¿Estamos yendo demasiado lejos demasiado pronto? Un segundo ensayo parece reforzar la idea de que tal vez EFV no sea tan ajeno a la lipoatrofia como se pensaba, aunque todavía conviene cierta precaución.

En un estudio internacional pero de fuerte sabor español (participaron José Ramón Arribas del Hospital de La Paz y Federico Pulido del 12 de Octubre, ambos de Madrid). Un total de 155 personas sin experiencia previa a los antirretrovirales fue repartido bien a tomar una terapia de inducción con LPV más AZT+3TC seguida de monoterapia con LPV o bien un régimen estándar de EFV más AZT+3TC. El estudio ha durado 96 semanas a lo largo de las cuales se han llevado a cabo mediciones en los cambios de la grasa corporal tanto troncal como periférica (escáneres DEXA).

En el brazo de LPV, 104 personas fueron incluidas para tomar LPV+AZT+3TC durante 24 semanas y luego dejaron AZT+3TC y tomaron sólo LPV por 48 semanas más. En el brazo de EFV, 51 participantes fueron incluidos para seguir EFV+AZT+3TC durante todo el periodo de 96 semanas.

La lipoatrofia se definió como una pérdida del 20% o más en la grasa de las extremidades, mientras que la lipohipertrofia se caracterizó como el aumento del 20% o más en la grasa del tronco. También se llevaron a cabo pruebas metabólicas de niveles de lípidos para comprobar los cambios durante el estudio.

Los datos indican que un 5% de las personas en el grupo de LPV/r y un 34% en el grupo de EFV (p>0,001) tuvo lipoatrofia, mientras que un 45% y un 44% presentó lipohipertrofia, respectivamente (sin significación estadística: p>0,99). La proporción de personas que tuvo tanto lipoatrofia como lipohipertrofia fue del 0% con LPV y del 16% con EFV. Los parámetros metabólicos fueron parecidos entre el inicio y el final del estudio en ambos brazos, a excepción de un aumento de la mediana de triglicéridos en el grupo de LPV.

Analizados conjuntamente, ambos ensayos indican que el principal riesgo para el desarrollo de lipoatrofia estriba en la toma de nucleósidos, particularmente análogos de la timidina (d4T y AZT), lo que no es ninguna novedad. En este sentido, hubiera sido más interesante que la investigación de LPV en inducción más monoterapia se hubiera realizado con otros regímenes de base que no incluyeran AZT. De hecho, si se hubiera llevado a cabo con TFV más 3TC o emtricitabina, los resultados podrían haber sido más comparables, salvando las distancias, con el ACTG 5142. Sabiendo que EFV no puede darse en monoterapia, y LPV es posible que sí, la elección de nucleósidos de base es crucial para conocer un más ajustado grado de riesgo de desarrollo de lipoatrofia.

Sin embargo, el propio ACTG 5142 nos sugiere que en realidad algo pasa con EFV. Quienes tomaban TFV y 3TC en ese estudio tuvieron un 12% de lipoatrofia con EFV y un 6% con LPV. Siendo valores bastante bajos, todavía el primero es el doble del segundo.

Por otro lado, recordemos que LPV -seguimos en el ACTG 5142- tuvo peor respuesta virológica que EFV, sea por una razón u otra. Una persona que toma TFV más emtricitabina (Truvada®) y EFV podría hipotéticamente tener un riesgo del 12% de experimentar lipoatrofia, pero si cambiara a LPV afrontaría, también hipotéticamente, un mayor riesgo de fracaso de tratamiento.

Faltaría por saber si otros estudios con los nuevos comprimidos de LPV o intervenciones para mejorar la adhesión pudieran reducir ese superior riesgo de fracaso. Mientras tanto, y limitándonos a los datos presentados ayer en Los Ángeles, el dilema se plantea entre éxito antirretroviral y riesgo de lipoatrofia. Está por ver qué consecuencias habrá, si alguna, en la práctica clínica habitual.

Se puede acceder a las grabaciones de la mayoría de las sesiones de la Conferencia de Retrovirus por sistema webcast en www.retroconference.org

Fuente: Elaboración propia.

Referencias: Richard H. Haubrich. Metabolic Outcomes of ACTG 5142: A Prospective, Randomized, Phase III Trial of NRTI-, PI-, and NNRTI-sparing Regimens for Initial Treatment of HIV-1 Infection. Abstract 38.

DW Cameron. Significant Sparing of Peripheral Lipoatrophy by HIV Treatment with LPV/r + ZDV/3TC Induction followed by LPV/r Monotherapy Compared with EFV + ZDV/3TC. Abstract 44LB.

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