Dos estudios, uno financiado por BMS, muestran que la dosis de d4T es excesiva

Xavier Franquet.-desde Río de Janeiro (Brasil)
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En Río se presentan varios trabajos que abordan estrategias para la reversión de la lipoatrofia

Años después de que se publicaran los primeros datos que sugerían que la dosis aprobada de d4T (estavudina, Zerit®) podría ser excesiva y en un momento en que las directrices internacionales de tratamiento, como las británicas, recomiendan evitar su uso en primera línea de tratamiento por su marcada asociación con el desarrollo de lipoatrofia (pérdida de grasa subcutánea) y neuropatía periférica, dos nuevos estudios, uno de ellos financiado por la misma compañía propietaria de d4T, Bristol-Myers Squibb (BMS), muestran que la administración de este nucleósido a dosis más bajas es igual de eficaz y podría producir menos toxicidad. Los resultados de ambas investigaciones han sido presentados hoy en una sesión de pósteres en la III Conferencia de la IAS que se está celebrando en Río de Janeiro (Brasil).

Uno de los estudios, de la Red Española de Investigación en SIDA (RIS) llevado a cabo en dos hospitales de Barcelona (Vall d’Hebrón y Sant Pau), comparó las dosis recomendadas de 40 y 30mg dos veces al día (para personas con un peso de 60kg o más y para menos de 60kg, respectivamente) con dosis reducidas de 30 y 20mg, también dos veces al día. Se trata de un ensayo prospectivo de distribución aleatoria con 54 personas naïve que tomaron también 3TC o ddI más efavirernz durante 48 semanas. Al final del estudio el grupo con la dosis reducida obtuvo mejores resultados con el análisis de intención de tratar (pérdida en el seguimiento o cambio de tratamiento=fracaso, 90% frente a 53%, p=0,04) y similares con el análisis en tratamiento (94% frente a 91%). No se observaron diferencias en la caída de la carga viral y en los aumentos de CD4. Un total de 7 personas interrumpió d4T, uno en el brazo de la dosis reducida y 6 en el brazo de la dosis estándar (4 por neuropatía periférica/hiperlactatemia y 3 por lipoatrofia). A las 48 semanas los marcadores de toxicidad mitocondrial, del grosor de la grasa malar (en la cara) y de todo el cuerpo, fueron más favorables en el grupo que tomó la dosis reducida. En sus conclusiones este grupo de médicos españoles recomienda que el uso de 30/20mg sea, a partir de ahora, estándar de tratamiento.

El otro estudio, que ha realizado un equipo de Nueva York (EE UU) y patrocinado por BMS es un análisis retrospectivo de 48 pacientes (42 con experiencia en uso de antirretrovirales) que recibieron dosis reducidas de d4T (46 tomaron 30mg y 2 tomaron 20mg, todos dos veces al día) desde 1994 a 2004. La duración del seguimiento tuvo una mediana de 3,2 años (rango 0,3-7,8). Un total de 9 personas (18,8%) interrumpieron d4T a causa del desarrollo de neuropatía; 5 (10,4%) lo hicieron por lipodistrofia; 8 (16,7%) por fracaso virológico; 2 (4,2%) por intolerancia a la glucosa o hiperlipemia y 3 (6,25%) por otros efectos secundarios. Según se ha dado a conocer, a los 4 años de seguimiento el 70% de las personas incluidas en este análisis no presentaba signos de lipodistrofia y el 78% no tenía neuropatía. Éstos son los primeros datos que se publican sobre el de uso de estas dosis a largo plazo.

El razonamiento para plantear este estudio es el que ya apuntaba Kees Brinkman en 2001 (véase Efectos Indeseables en LO+POSITIVO nº18) cuando rebajaba la dosis a sus pacientes holandeses: d4T fue aprobado en un momento en que la terapia consistía en un solo fármaco o en una combinación de dos antirretrovirales. A partir de la introducción de la Terapia Antirretroviral de Gran Actividad (TARGA) las combinaciones pasaron a ser de tres o más fármacos, con lo que posiblemente aquellos que fueron comercializados antes podrían ser usados a dosis más bajas cuando formaban parte de un régimen TARGA.

También hoy se han presentado resultados a 48 semanas de dos estudios, uno financiado y otro realizado por Gilead Sciences, que muestran recuperación de grasa subcutánea al cambiar d4T (o ddI o AZT en uno de ellos) por tenofovir (Viread®). El estudio multicéntrico español RECOVER ha seguido prospectivamente a 1.286 pacientes desde septiembre de 2002 a septiembre de 2004. El 67,5% había tomado d4T, el 12,6% AZT y el 12,2% ddI. Todos ellos cambiaron a tenofovir. Al finalizar el estudio, un 35-40% de los participantes había visto como su lipodistrofia/lipoatrofia había mejorado o revertido.

La otra investigación, un subanálisis del estudio regulador 903 de tenofovir conducido por Gilead Sciences, muestra también recuperación de grasa subcutánea al cabo de 48 semanas de haber sustituido d4T por tenofovir, además de mejoras en colesterol y triglicéridos en sangre. Un estudio más, promovido también por Gilead y aceptado a última hora en la conferencia (late breaker), muestra recuperación de grasa en cara y extremidades a las 48 semanas de haber sustituido los análogos de la timidina d4T o AZT por tenofovir o abacavir (Ziagen®). En esta investigación con 47 pacientes londinenses se vieron ganancias significativas que fueron similares con ambos fármacos.

Estos resultados son alentadores, pero es necesario que se lleven a cabo estudios de mayor duración. Un año es un periodo de estudio demasiado corto para poder medir el alcance de estas estrategias.

También en sesión de pósteres se ha presentado un estudio de UA. Walker con la Agencia Nacional de Investigación en SIDA de Francia (ANRS, en sus siglas en francés) sobre el uso de uridina para prevenir y tratar la lipoatrofia asociada a los análogos de nucleósido d4T, ddC y AZT. El estudio llevado a cabo en el laboratorio con cultivos de células expuestas a estos antirretrovirales ha mostrado protección de los adipocitos, mejora de la supervivencia celular y de la función mitocondrial. Los estudios farmacocinéticos realizados con el suplemento mitocnol (NucleomaxX) avalan a este producto como candidato para posteriores estudios en humanos para la prevención y el tratamiento de la lipoatrofia.

Fuente: Elaboración propia

Referencias:

  • E. Ribera, J.C. Paradiñeiro, P. Domingo y col. A Randomized Study Comparing the Efficacy and Tolerability of Low-dose versus Standard-dose Stavudine in Antirretroviral-naïve Patients (ETOX Study). III Conferencia de la IAS. 24-27 de Julio, 2005. Río de Janeiro, Brasil. Póster TuPe2.4C10
  • A. Urbina, A. Jibilian, Y. Nibbe y col. Long term Use of Reduced Dose Stavudine is Effective and Well Tolerated. III Conferencia de la IAS. 24-27 de Julio, 2005. Río de Janeiro, Brasil. Póster TuPe2.2B31
  • S.Moreno, P.Domingo, MJ.Pérez Elías y col. Identification and Follow-Up of Adverse Events Related to NRTI Use that in the Clinical Practice Cause their Substitution by Tenofovir DF (48 Week Data from the RECOVER Study). III Conferencia de la IAS. 24-27 de Julio, 2005. Río de Janeiro, Brasil. Póster TuPe2.4C09
  • JVR. Madruga, I.Cassetti, JMAH Suleiman y col. Improvement in Lipoatrophy and Lipid Abnormalities Following Switch from Stavudine (d4T) to Tenofovir DF (TDF) in Combination with Lamivudine (3TC) and Efavirenz (EFV) in HIV-Infected Patients: a 48 Week Follow-up from Study 903E. III Conferencia de la IAS. 24-27 de Julio, 2005. Río de Janeiro, Brasi. TuPe2.2B12
  • P. Benn, V. Sauret, J. Cartiedge y col. Improvements in Facial Lipoatrophy at 48 Weeks Following Substitution of a Thymidine Analog with Tenofovir DF or Abacavir (ABC): A Randomized, Open-Label Study in Persons with Lipoatrophy and Virological Supression on HAART. III Conferencia de la IAS. 24-27 de Julio, 2005. Río de Janeiro, Brasil. Póster TuPeLB2.3C02
  • UA. Walker, M.Auclair, D. Lebrecht y col. Uridine Prevents and Treats the Lipoatrophic Phenotype of Adipocytes Exposed to Stavudine, Zalcitabine and Zidovudine. III Conferencia de la IAS. 24-27 de Julio, 2005. Río de Janeiro, Brasi.  TuPe2.2B07

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