Vicriviroc falla al compararse con efavirenz en pacientes naive

Pedro Pérez
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Vicriviroc (VCV) es un inhibidor experimental del correceptor CCR5, desarrollado por los laboratorios Schering-Plough. Se trata del segundo fármaco de esta clase en alcanzar una fase de investigación clínica avanzada, ya que Celsentri® (maraviroc), de la compañía farmacéutica Pfizer, logró su aprobación en 2007.

Los inhibidores del CCR5 impiden la entrada del virus en la célula atacada al inhibir una de las dos proteínas de la superficie celular que funcionan como correceptores del VIH (el otro es el CXCR4).

La mayoría de las personas que se encuentran en una fase temprana de la infección por VIH tienen un virus con tropismo CCR5, pero otras tienen uno con tropismo CXCR4, o un virus que puede usar cualquiera de los dos (tropismo dual), o también puede darse el caso de presentar una mezcla de cepas virales con diferentes tropismos. Los antagonistas del CCR5 sólo son eficaces en las personas que únicamente presentan un virus con tropismo CCR5.

El pasado 15 de octubre, Journal of Infectious Diseases publicó un artículo del equipo del doctor Landovitz, del Instituto de Investigación de Schering-Plough, que recogía los resultados de un estudio de dosificación de fase II con vicriviroc en pacientes infectados por VIH con tropismo CCR5 sin experiencia en tratamiento.

El ensayo, a doble ciego, de distribución aleatoria y controlado con placebo, comparó en las primeras dos semanas tres dosis de vicriviroc (25mg, 50mg y 75mg), administradas una vez al día, frente a placebo. Tras los 14 días de monoterapia con este fármaco, se añadieron zidovudina (AZT, Retrovir®) y lamivudina (3TC, Epivir®) a los tres grupos que recibían las distintas dosis de vicriviroc. Al grupo de control se le administró efavirenz (Sustiva®) junto con zidovudina/lamivudina. La duración total prevista del tratamiento era de 48 semanas.

El estudio contó con 92 participantes inscritos entre julio de 2004 y mayo de 2005, en su mayoría hombres y de etnia blanca, con una mediana de CD4 al inicio del tratamiento de 290 células/mm3 y una mediana de carga viral de 4,79log10 copias/mL (el 36% tenía más de 100.000 copias/mL).

Tras las dos semanas de monoterapia con vicriviroc una vez al día, el descenso medio de la carga viral inicial fue de 0,07log10 copias/mL en el grupo con placebo, y de 0,93log10, 1,18log10 y 1,34log10 copias/mL en los grupos de 25mg, 50mg y 75mg de vicriviroc, respectivamente (p <0,001 para cada brazo de VCV frente a placebo).

La parte del estudio de terapia de combinación se interrumpió a causa de las elevadas tasas de fracaso viral en la rama de 25mg/día de vicriviroc (riesgo relativo [RR]: 21,6; intervalo de confianza del 95% [IC95%]: 2,8-168,9) y en la de 50mg/día (RR: 11,7; IC95%: 1,5-92,9) en comparación con la rama de control. En el momento de concluir el estudio, el fracaso viral en la rama de 75mg de vicriviroc no era estadísticamente diferente del experimentado en el grupo de control.

No se observaron diferencias significativas entre los distintos grupos del estudio en cuanto a efectos adversos, resultados de laboratorio, electrocardiograma u otros parámetros relacionados con la seguridad.

En siete personas se detectó VIH con tropismo dual o mixto, mientras que en una se identificó un virus con tropismo CXCR4.

De acuerdo con los autores, “las personas con fracaso viral se podían separar en dos subconjuntos: las que experimentaron fracaso viral coincidiendo con un cambio en el tropismo y aquéllas con fracaso viral en ausencia de dicho cambio. La adhesión a los antirretrovirales (medida mediante el número de comprimidos y las declaraciones de los propios pacientes) no explicó los fracasos virales".

La ausencia de una meseta en la respuesta de dosis y la amplia variabilidad en la concentración inhibitoria sugieren que pueden ser necesarias dosis más elevadas de vicriviroc para maximizar la supresión viral. Hasta el momento, no se han estudiado dosis más altas debido a la aparición de convulsiones en concentraciones en plasma elevadas en estudios con animales. Sin embargo, en su discusión, los investigadores señalan que la ausencia de neurotoxicidad en los ensayos clínicos en humanos “ha aumentado la confianza en la seguridad de dosis más elevadas”.

En sus conclusiones, los autores afirmaron: “En dosis de una vez al día de 25mg y 50mg, vicriviroc más la doble terapia de nucleósidos no fue tan eficaz como efavirenz más los dos nucleósidos respecto a la supresión viral. La optimización del papel de vicriviroc como parte de la terapia antirretroviral y la caracterización de los mecanismos de resistencia exigen futuros estudios.”

Antes de que se dieran a conocer estos resultados, el pasado mes de abril Schering-Plough anunció el comienzo de un nuevo ensayo, de fase II, de vicriviroc en personas sin experiencia en tratamiento (véase La Noticia del Día 21/04/08), que prueba una estrategia diametralmente distinta a la del estudio del que acabamos de conocer los resultados, pues en éste se administra un comprimido de 30mg de vicriviroc, una vez al día, en combinación con el inhibidor de la proteasa (IP) Reyataz® (atazanavir) potenciado con Norvir® (ritonavir). A su vez, un grupo de control recibe Truvada® (tenofovir coformulado con emtricitabina) junto con Reyataz® y Norvir® potenciado. Este estudio, que se encuentra en la fase de inscripción de los participantes, está previsto que concluya en junio de 2010.

Fuente: HIVandHepatitis / Elaboración propia.
Referencia: Landovitz RJ, Angel JB, Hoffmann C, et al. Phase II study of vicriviroc versus efavirenz (both with zidovudine/lamivudine) in treatment-naive subjects with HIV-1 infection. Journal of Infectious Diseases. 2008, October 15; 198(8).

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