CROI 2015: Es muy probable que para curar el VIH sea necesario usar varias estrategias de forma combinada

Miguel Vázquez
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La investigación en la cura del VIH es un tema que en los últimos años ha ido ganando relevancia en los distintos encuentros científicos y también tuvo su lugar en la Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI 2015), recientemente celebrada en la ciudad estadounidense de Seattle. En dicho encuentro se presentaron los resultados de diversos ensayos en los que se probaron distintas estrategias curativas y para muchos expertos parece claro que la cura de la infección pasará por el uso combinado de varios de dichos enfoques.

En los últimos meses el campo de la investigación en la cura del VIH ha recibido varios jarros de agua fría, algo que pone de relieve la dificultad de esta empresa. Así, se informó de la reaparición del virus en algunos de los casos en los que parecía que se había erradicado el VIH del organismo, como la “niña de Mississippi” o los pacientes de Boston (véanse La Noticia del Día 11/07/2014, 13/10/2014 o 11/12/2013). Por lo tanto, hasta la fecha el único caso confirmado de curación de la infección es el de Timothy Brown (durante mucho tiempo conocido únicamente como ‘el paciente de Berlín’).

Timothy Brown, además de su infección por VIH, había sido diagnosticado de leucemia y, para sobrevivir, necesitaba un trasplante de médula. El médico que le atendía comprobó que uno de los posibles donantes presentaba una mutación genética que hacía que sus células CD4 carecieran del correceptor CCR5 (necesario para que el VIH entre en esas células) y decidió comprobar si esto podía ayudar al señor Brown a controlar su infección por el virus. Efectivamente fue así y tras superar un largo proceso (el trasplante de médula es una intervención que entraña muchos riesgos y que solo se realiza en caso de extrema necesidad) su caso constituye la prueba de concepto de que es posible erradicar el VIH del organismo (véase ‘El paciente de Berlín’ en LO+POSITIVO).

Precisamente en la conferencia se presentaron los resultados de otros casos de personas con VIH que necesitaban un trasplante de médula y donde se probó la misma estrategia empleada en el caso de Timothy Brown (aunque en estos casos las células madre con la mutación procedieron de cordón umbilical). El doctor Martínez Picado comentó el caso de un paciente con linfoma que, 6 meses después del trasplante, presentaba una carga viral indetectable incluso con pruebas ultrasensibles después de que todas sus células CD4 fueran sustituidas por la variante sin CCR5. Sin embargo, esta persona falleció a los tres meses de la intervención (al igual que otras 3 personas más en que se probó esta estrategia), lo que pone de relieve la peligrosidad de los trasplantes de médula y refleja que solo son opciones viables para tratar determinados tipos de cáncer cuando no hay más alternativas y no puede pensarse en ellas como una alternativa razonable para curar el VIH de forma generalizada.

Sin embargo, la idea de sustituir las células CD4 por otras sin CCR5, más resistentes a la infección por VIH no solo pasa por el trasplante de médula. Existe una estrategia que consiste en la modificación genética de las células CD4 para eliminar el correceptor CCR5 (empleando la técnica conocida como ‘dedo de zinc’) para luego realizar una infusión de dichas células modificadas en la misma persona (véase La Noticia del Día 28/03/2012). En los casos probados, se consigue generar una subpoblación de células con esta característica que se mantiene en el tiempo, pero no parece tener un gran impacto sobre los reservorios de células nativas con infección latente.

En la CROI se presentaron datos de un estudio en el que participaron 5 personas en donde se probó una mejora de esta técnica, al utilizar una ciclofosfamida, un fármaco inmunosupresor para reducir el número de células T sin modificar antes de la infusión de las células modificadas genéticamente. En estas personas se observó un importante aumento de los recuentos de CD4 y se mantuvo una fracción estable de células sin el correceptor CCR5. Todos los participantes abandonaron la terapia antirretroviral y 4 de ellos se mantuvieron sin tratamiento durante 40 semanas sin que se observase un deterioro significativo sobre el sistema inmunitario. Uno de estas personas alcanzó una carga viral indetectable y se mantuvo así, mientras que otro de los pacientes (que también había alcanzado una carga viral indetectable) volvió a experimentar un rebote de la viremia transcurridos dos meses.

Otra de las estrategias investigadas para la curación fue el uso de un fármaco que bloquea una molécula del organismo conocida como PD-1 (que viene de las siglas en inglés de “muerte programada”), un marcador de muerte celular. El fármaco podría ser útil en la curación a través de dos mecanismos. En primer lugar, podría contribuir a evitar que se establezcan los reservorios de VIH en células latentes, por lo que podría desempeñar un importante papel en el tratamiento durante la fase temprana de la infección o activando los reservorios celulares de gran duración. En segundo lugar, podrá ayudar a mantener una población funcional de células-T activadas específicas del VIH que podrían eliminar las células de los reservorios una vez sacadas de su periodo de latencia.

En la CROI se presentaron los datos de un experimento en el que se trató a un grupo de 8 monos con un fármaco de esta familia (BMS-936559) y que arrojaron unos resultados diversos. A los animales se les estaba proporcionando una terapia antirretroviral, que se interrumpió tras la administración del anti-PD1. Tras abandonar la terapia antirretroviral, dos de los ocho animales no mostraron ningún tipo de respuesta y su carga viral rebotó a niveles anteriores a la terapia. Otros dos monos mostraron un rebote de la carga viral, que luego disminuyó lentamente (pasando de unas 100.000 a 1.000 copias/mL). Otros dos monos mantuvieron la carga viral en unas 1.000 copias/mL de forma constante y los dos restantes se mantuvieron en niveles indetectables durante más de dos meses y luego experimentaron un ligero rebote para llegar a niveles de entre 50 y 500 copias/mL.

Además, seis de los ocho monos (a diferencia de los animales de control) no mostraron aumento de los niveles de ADN viral integrado en las células inmunitarias de la sangre o el intestino, lo que constituye un indicador de que el fármaco podría haber ayudado a evitar la “realimentación” de este reservorio viral. Por otro lado, el responsable del estudio también aclaró que el fármaco utilizado procedía de anticuerpos humanos y podría no ser el ideal para su uso en monos y cabría la posibilidad de que los resultados pudieran ir mejor en humanos.

Es evidente que la erradicación del VIH implica la eliminación de los reservorios virales que se encuentran en zonas como los nódulos linfáticos donde ni los tratamientos actuales ni las células CD8 (responsables de eliminar las células infectadas del organismo) pueden actuar. Uno de los grupos de investigación que intervino en la CROI propone que el uso terapéutico de una vacuna basada en un vector citomegalovirus [CMV] (que ya ha ofrecido interesantes resultados en monos como vacuna preventiva, véase La Noticia del Día 26/09/2013) podría generar una respuesta celular de CD8 contra el VIH tan amplia que podría permitir superar dicho problema. Actualmente están en curso estudios con dos grupos de monos (unos tratados con antirretrovirales de forma temprana tras la infección y otros algo más tarde) que recibieron la vacuna basada en el CMV para ver si consiguen mantener su carga viral indetectable tras abandonar la terapia.

En la CROI también se presentaron datos de la cohorte VISCONTI, un grupo de 14 pacientes que iniciaron la terapia antirretroviral en las 10 primeras semanas tras la infección, pero que la abandonaron unos 3 años más tarde en promedio. Hasta ahora han mantenido una carga viral indetectable sin tratamiento durante más de ocho años.

Se ha descubierto que las personas de esta cohorte presentan un tipo de células inmunitarias denominadas ‘asesinas’ (Natural Killers, NK) que son especialmente activas. Las células NK forman parte de la respuesta inmunitaria innata, que actúan de forma inespecífica frente a las infecciones. A pesar de su falta de especificidad, una de las ventajas de estas células es que no las puede infectar el VIH. Justamente las personas controladoras de élite (capaces de mantener un buen control de la infección sin necesidad de fármacos) presentan unas células NK que resultan especialmente eficaces eliminando a las células infectadas por el VIH.

En el caso de la cohorte VISCONTI, se comprobó que las células NK segregaban una cantidad más grande de lo habitual de una citoquina que promueve la acción de otras células del sistema inmunitaria (denominadas macrófagos) para atacar a las células con VIH.

Por los resultados presentados en la conferencia, parece evidente que la eficacia de las distintas estrategias de curación varía de un caso a otro, en ocasiones sin que parezca existir una explicación consistente para ello. Por este motivo, existe cierto consenso en el ámbito de la cura del VIH en que probablemente será necesario utilizar una combinación de varios enfoques para alcanzar el éxito.

Fuente: Aidsmap/VIHandHepatits/Elaboración propia (gTt-VIH)
Referencias: G Blick, J Lalezari, R Hsu, et al. G et al. Cytoxan Enhancement of SB-728-T Engraftment: A Strategy to Improve Anti-HIV Response2015 Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Seattle, February 23-24, 2015. Abstract 434.
D Scott-Algara, C Didier, V Arnold, et al. Post-Treatment Controllers Have Particular NK Cells With High Anti-HIV Capacity: VISCONTI Study. 2015 Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Seattle, February 23-24, 2015. Abstract 52.

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