La hepatotoxicidad podría no ser un problema de los inhibidores del CCR5

Gonzalo Mazuela
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Habría que entender mejor la función natural de este correceptor

La toxicidad hepática es un potencial evento adverso asociado con varios tipos de fármacos, incluidos algunos antirretrovirales. Dado que los antagonistas del CCR5 son una nueva familia de fármacos que no se han usado con anterioridad y que la función natural del correceptor CCR5 no se entiende todavía del todo bien, los investigadores están particularmente en alerta ante un efecto secundario que resulte perjudicial en las personas con VIH y especialmente aquellas que también tienen hepatitis B o C crónica.

El desarrollo de un fármaco de esta familia de antirretrovirales, aplaviroc (GW873140) de GlaxoSmithKline (GSK), fue suspendido en 2005 después de que algunas personas que participaban en el ensayo clínico experimentaron una grave elevación de las enzimas hepáticas (ALT y/o AST), un indicador de hepatotoxicidad.

El antagonista CCR5 de Pfizer, maraviroc (Celsentri®), fue aprobado por la Agencia de la Alimentación y el Medicamento de EE UU (FDA, en sus siglas en inglés) el pasado mes de agosto (véase La Noticia del Día 07/08/2007) para su uso en personas pretratadas. Los ensayos clínicos que condujeron a la aprobación del medicamento no parecen mostrar que este fármaco, por lo general, tenga un problema relacionado con la toxicidad hepática, pero los investigadores condujeron una minuciosa revisión de estos estudios para asegurarse de los eventos adversos relacionados con el hígado. Los resultados fueron presentados en la reciente XI Conferencia Europea del SIDA (EACS, en sus siglas en inglés) celebrada en Madrid (España) a finales de octubre.

Los investigadores analizaron los datos de seguridad hepática, entre los que se incluyó la incidencia de grado 3/4 (moderado/grave) de anomalías en las enzimas hepáticas y casos de hepatotoxicidad en varios estudios: estudios preclínicos; estudios en fase temprana I/IIa de los ensayos clínicos en los que se incluyeron a más de 700 participantes; el estudio A40001029, una Fase IIb exploratoria del estudio de maraviroc frente a placebo más terapia de base optimizada en personas con VIH con tropismo dual/mixto (tropismo no CCR5).

Otros estudios analizados por los investigadores fueron los MOTIVATE 1 y 2 actualmente en desarrollo en Fases IIb/III (A4001027 y A4001028), en los que se han inscrito a más de 1.000 personas con VIH altamente pretratadas con un tropismo CCR5, distribuidas de forma aleatoria a recibir una o dos veces al día maraviroc o placebo, más terapia de base optimizada. También se incluyó la fase 3 del estudio MERIT, que evalúa las dosis de una o dos veces al día de maraviroc frente a efavirenz (Sustiva®) en personas naive (aunque el brazo de una vez al día fue interrumpido en enero de 2006).

Los estudios de toxicología en ratas identificaron aumentos de las enzimas hepáticas y necrosis con la dosis de 1500 mg/kg, así como cambios en el conducto biliar y los hepatocitos a exposiciones de 8 veces la dosis terapéutica.

Los acontecimientos esporádicos de elevación de las enzimas hepáticas fueron observados en la Fase I/IIa de los ensayos clínicos: una mujer experimentó una elevación grave en los niveles de ALT/AST tras tomar la dosis de una vez al día del brazo de maraviroc de la Fase I del estudio.

En el estudio A4001029, a las 48 semanas, el número de personas que experimentaron un grado 3/4 de eventos adversos relacionados con el hígado en los brazos de dosis de una o dos veces al día de maraviroc, y en el brazo de placebo fue de 3, 1 y 2 respectivamente. Una persona que tomaba la dosis de una vez al día de maraviroc desarrolló una hepatotoxicidad de riesgo vital que necesitó incluso un trasplante de hígado. No obstante, la persona en cuestión comenzó a experimentar elevación de las enzimas hepáticas antes de empezar a tomar maraviroc y, además, estuvo tomando otros fármacos conocidas por ser hepatotóxicos.

En el estudio MOTIVATE 1 y 2, no hubo una incidencia extraordinaria de anomalía en las enzimas hepáticas o elevación de la bilirrubina en el brazo que estaba tomando maraviroc. En los ensayos combinados, cerca de un tercio de los participantes desarrollaron una elevación en las enzimas hepáticas de media a moderada (grado 1/2), pero los índices fueron similares en los brazos de maraviroc y placebo (ALT 26% frente al 32%; AST 30% frente a 38%; bilirrubina 13% frente a 18%). Los eventos adversos relacionados con el hígado de grado 3/4 fueron poco comunes (1,5% para los que tomaban la dosis de una vez al día de maraviroc, 2,6% para los que tomaban dos veces al día maraviroc y 1,5% para los que tomaban placebo). Y el 1,4% de los participantes en los 3 brazos discontinuaron el tratamiento debido a los eventos hepáticos adversos (6 en cada brazo de maraviroc y 3 en el brazo placebo).

En su conjunto, los índices de hepatotoxicidad fueron bastante similares entre los brazos estudiados en el ensayo MERIT en personas naive. Seis de los participantes que tomaban la dosis de maraviroc dos veces al día experimentaron eventos hepáticos adversos de grado 3/4 en comparación con los 11 que estaban en el brazo de efavirenz. Tres personas en el brazo de maraviroc discontinuaron como consecuencia de los eventos adversos hepáticos serios frente a cuatro en el brazo que tomaba efavirenz. Tres personas que tomaban la dosis dos veces al día de maraviroc experimentaron hiperbilirrubinemia (bilirrubina elevada) de grado 3, pero esto no se asoció con la elevación de ALT/AST.

La falta de una toxicidad hepática excesiva en el brazo de maraviroc se puede aplicar también para aquellas personas coinfectadas con VIH-VHC y VIH-VHB (que tienen un riesgo mayor de toxicidad hepática inducida por los fármacos).

Las personas que tomaban maraviroc e incluyeron el inhibidor de la proteasa tipranavir (Aptivus) en su terapia de base no tuvieron un índice alto de toxicidad hepática.

Según los investigadores, sólo unas pocas personas en el conjunto de los estudios cumplieron potencialmente los criterios bioquímicos de la ‘Ley de Hy’ –un factor pronóstico de fallecimiento debido al daño hepático relacionado con el uso de fármacos (bilirrubina total mayor a 2 x ULN y AST y/o ALT mayor a 3 x ULN)– y estos se encontraban repartidos por todos los brazos del estudio.

En conclusión los investigadores señalan que aunque se produjeron algunas anomalías esporádicas en las enzimas hepáticas en los ensayos clínicos de Fase I/IIa, no se ha demostrado que hubiese una relación con la dosis y una asociación con la elevación de la bilirrubina. Además, en la Fase IIb/III del estudio MOTIVATE, no hubo evidencia de una mayor elevación de las enzimas hepáticas en el brazo de maraviroc en comparación con el brazo placebo después de 48 semanas.

Sobre la base de estos hallazgos, los investigadores sugieren que la “hepatotoxicidad podría no ser un tema relacionado con la seguridad en la familia de los inhibidores del CCR5”. Esta conclusión se apoya también sobre la ausencia de una toxicidad hepática mayor en los ensayos clínicos realizados hasta la fecha del candidato a antagonista de los CCR5 de Shering-Plough, vicriviroc.

Fuente: Hivandhepatitis
Referencia: Hoepelman, I. M. et alii. The Incidence of Severe Liver Enzyme Abnormalities and Hep
atic Adverse Events in the Maraviroc Clinical Development Programme. 11th European AIDS Conference (EACS). Madrid, Spain. October 24-27, 2007.

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