ICAAC 2010: Quad se muestra no inferior a Atripa® en un ensayo de fase II a 48 semanas

Juanse Hernández
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Cobicistat potencia de forma eficaz los niveles de elvitegravir y atazanavir

Según los resultados de un ensayo de fase II presentados esta semana en la 50 Conferencia Interciencias sobre Agentes Antimicrobianos y Quimioterapia [ICAAC, en sus siglas en inglés], el fármaco experimental que combina cuatro antirretrovirales en un único comprimido de una sola toma diaria (conocido en inglés como Quad) continúa mostrando una potente actividad antiviral y una buena tolerabilidad a 48 semanas. Este nuevo compuesto, que está siendo desarrollado por Gilead Sciences, contiene elvitegravir (un inhibidor de la integrasa en investigación), cobicistat (ó GS-9350, un potenciador de los niveles de elvitegravir también experimental), tenofovir y emtricitabina (Viread® y Emtriva®, respectivamente; coformulados en Truvada®). En la misma conferencia, también se han presentado los resultados de otro ensayo de fase II que muestran que cobicistat tiene una eficacia similar a ritonavir (Norvir®) potenciando los niveles en sangre del inhibidor de la proteasa atazanavir (Reyataz®).

Los fármacos potenciadores, como ritonavir o el nuevo cobicistat en experimentación, actúan inhibiendo enzimas hepáticas responsables de la metabolización de otros medicamentos incluidos en el régimen antirretroviral. Disminuyendo la actividad de estas enzimas, los potenciadores permiten mantener unos niveles elevados en sangre de los inhibidores de la proteasa a los que ritonavir acompaña o de elvitegravir y atazanavir a los que cobicistat potencia, lo que implica una mayor eficacia y una mayor comodidad en la toma, dado que se reduce la cantidad de fármaco necesaria para inhibir la replicación del VIH, así como el número de tomas. A diferencia de ritonavir, el único potenciador actualmente comercializado, cobicistat no tiene actividad antiviral por sí mismo.

Los resultados a 24 semanas de los dos estudios de los que ahora conocemos datos a 48 semanas fueron presentados a principios de este año en la XVII Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (véase La Noticia del Día 18/02/2010).

Quad frente a Atripla® (estudio 236-0104)

Se trata de un ensayo de fase II, doble ciego, doble placebo y con brazo control que compara Quad (elvitegravir/cobicistat/tenofovir/emtricitabina) con Atripla® (efavirenz/tenofovir/emtricitabina) en pacientes con VIH sin experiencia previa en el uso de medicación antirretroviral. El estudio incluyó a 71 participantes que fueron distribuidos de forma aleatoria para recibir Quad (n= 48) ó Atripla® (n= 23), una vez al día, durante 48 semanas. La mayoría de los participantes [aproximadamente un 90%] eran hombres, con un promedio de edad de 35 años; alrededor de un 75% eran de etnia blanca. Los integrantes del ensayo debían cumplir los siguientes criterios de inclusión: carga viral igual o superior a 5.000 copias/mL, recuentos de CD4 iguales o superiores a 50 células/mm3 y no presentar resistencia a análogos de nucleósido (ITIN), a no análogos de nucleósido (ITINN) o a inhibidores de la proteasa (IP).

Los resultados revelan que, en el análisis por intención de tratamiento (pérdida = fracaso) a las 48 semanas, el 90% de los participantes que recibieron Quad y un 83% de los que tomaron Atripla® lograron reducir su carga viral hasta niveles indetectables (<50 copias/mL), lo que muestra la no inferioridad del comprimido cuádruple respecto al triple. En el análisis por intención de tratamiento en el que fueron excluidos los pacientes que se retiraron o interrumpieron el tratamiento, un 96% de los participantes en el grupo de Quad y un 95% en el de Atripla® alcanzaron la indetectabilidad viral.

Por lo que respecta a los aumentos en el recuento mediano de células CD4 (que habían sido similares a la semana 24), se observó una mejor respuesta en el grupo de Quad (incremento de 240 células/mm3) que en el de Atripla® (incremento de 162 células/mm3).

Las tasas de interrupciones y efectos secundarios fueron parecidas en ambos brazos del estudio. Tres participantes interrumpieron la terapia en cada uno de los dos grupos de tratamiento: de los que interrumpieron Atripla®, un participante lo hizo debido a los efectos secundarios. De los tres que interrumpieron la toma de Quad, ninguno lo hizo como consecuencia de los efectos adversos.

Un 46% de las personas que recibieron Quad y un 57% de las que tomaron Atripla® experimentaron efectos secundarios de cualquier grado relacionados con el fármaco. Según los investigadores, esta diferencia a favor de Quad se debe, principalmente, a que las personas que recibieron Atripla® sufrieron más efectos adversos que afectan al sistema nervioso central.

Sin embargo, la tasa media de filtración glomerular estimada [TFGe; un cálculo que permite conocer el estado de la función renal] fue peor en el grupo de participantes que tomaron Quad (cambio de -20 mL/min ó -14%) que en el de las personas que recibieron Atripla® (-4 mL/min ó -4%).

Sobre la base de todos estos resultados, los investigadores señalan en sus conclusiones que el comprimido cuádruple Quad, de una sola toma diaria, “fue bien tolerado y mantuvo una tasa elevada de supresión viral (90%) no inferior a Atripla® (83%)”.

Cobicistat frente a Norvir (estudio 216-0105)

Se trata de un ensayo de fase II, doble ciego y con brazo control realizado en pacientes sin experiencia previa en el uso de medicación antirretroviral, que compara cobicistat con ritonavir como potenciadores de los niveles de atazanavir. El estudio incluyó a 79 participantes que fueron distribuidos de forma aleatoria para recibir 150mg de cobicistat (n= 50) ó 100mg de ritonavir (n= 29), administrados junto con atazanavir (Reyataz®) y tenofovir y emtricitabina (Truvada®), todos ellos tomados una vez al día. Las características demográficas de los pacientes fueron similares a las de los participantes del estudio anterior, sólo que el presente ensayo contó con una proporción más elevada de personas de etnia negra.

Los resultados muestran que, en el análisis por intención de tratamiento (pérdida = fracaso), un 82% de los participantes en el grupo que recibió cobicistat y un 86% de las personas a los que se administró ritonavir lograron reducir su carga viral hasta niveles indetectables (<50 copias/mL). En el análisis por intención de tratamiento en el que fueron excluidos los pacientes que se retiraron o interrumpieron la terapia, un 91% de los participantes en el grupo de cobicistat y un 96% en el de ritonavir alcanzaron la indetectabilidad viral.

Por lo que respecta a la recuperación inmunitaria, se observó un aumento mediano de 230 células/mm3 entre los participantes que tomaron cobicistat y de 206 en aquellas personas a las que se administró ritonavir.

Las tasas de interrupciones por efectos secundarios fueron similares en ambos grupos: dos personas en el grupo de cobicistat (vómitos y exantema) y una en el de ritonavir (ictericia ocular). En general, los efectos adversos más habituales fueron diarrea, náuseas, fatiga y flatulencia, que se dieron en más de un 5% de los participantes de los dos grupos. Se produjeron dos efectos secundarios de grado 3 ó 4 en el grupo de cobicistat (hiperbilirrubinemia y exantema) y ninguno en el de ritonavir.

A las 48 semanas, la tasa media de filtración glomerular estimada descendió, aproximadamente, la misma cantidad en los dos grupos de tratamiento: -13 mL/min ó -12% en el de cobicistat y -14 mL/min ó -11% en el de ritonavir.

Sobre la base de estos hallazgos, los investigadores concluyen que atazanavir potenciado por cobicistat, y administrado junto con tenofovir/emtricitabina, se mostró seguro y tuvo una eficacia parecida a atazanavir/ritonavir más tenofovir/emtricitabina a las 48 semanas de tratamiento.

Los resultados a 24 semanas evidenciaron elevaciones en los niveles de creatinina en suero y la disminución de la tasa de filtración glomerular estimada en personas que tomaron cobicistat, por lo que ha habido cierta preocupación sobre su potencial toxicidad renal. Los resultados de estudios previos en voluntarios sin VIH mostraron que cobicistat podría inhibir la secreción tubular renal –provocando elevación de la creatininia–, pero no parece, como indican los investigadores, causar toxicidad renal significativa.

Dado que la creatinina es uno de los factores que se tiene en cuenta para calcular la tasa de filtración glomerular estimada, según los autores del estudio, cobicistat altera la TFGe, pero no la tasa de filtración glomerular real. A las 48 semanas, los cambios apreciados en la TFGe a la semana 24 se mantuvieron estables, y en el ensayo que comparó los dos potenciadores, los descensos en la TFGe fueron similares en ambos grupos de tratamiento.

Se espera que todos los aspectos relativos al perfil de toxicidad de cobicistat puedan conocerse mejor en la fase III de ambos ensayos clínicos, cuyos resultados, como anuncia Gilead Science, podrían darse a conocer en 2011.

Fuente: Hivandhepatitis / Elaboración propia
Referencias: Comunicado de prensa de Gilead Sciences (13/09/10): Gilead’s Single-Tablet ‘Quad’ HIV Regimen Maintains High Viral Suppresion Through 48 Weeks in Phase II Study.

Elion R, Gathe J, Rashbaum B, et al. The Single-Tablet Regimen of Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabine/Tenofovir Disoproxil Fumarate (EVG/COBI/FTC/TDF; Quad) Maintains a High Rate of Virologic Suppression, and Cobicistat (COBI) is an Effective Pharmacoenhancer Through 48 Weeks. 50th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC 2010). Boston, September 12-15, 2010.

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