EACS 2011: Deconstruir los combos de antirretrovirales se asocia a un mayor riesgo de efectos secundarios

Juanse Hernández
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Según un estudio español cuyos resultados fueron presentados en la XIII Conferencia Europea del Sida (EACS 2011), celebrada recientemente en Belgrado (Serbia), romper las combinaciones de antirretrovirales a dosis fijas (CADF) y administrar sus componentes por separado (incluyendo el uso  del genérico de lamivudina) condujo a un mayor riesgo de efectos secundarios.

La aparición en 2010 del genérico de lamivudina, con un precio más competitivo que el medicamento de referencia (Epivir®), planteó a muchos centros hospitalarios españoles la posibilidad de abaratar los costes del gasto farmacéutico en medicación antirretroviral. La medida de ahorro consistía en hacer uso de genérico de lamivudina en todas las pautas que se utilizase el fármaco de referencia, lo que implicaba a su vez la posibilidad de romper las CADF que incluían lamivudina (Kivexa®, Combivir® y Trizivir®) y administrar los componentes por separado usando el genérico de lamivudina. Pero no sólo eso. Como consecuencia de la presunta evidencia de que lamivudina y emtricitabina (Emtriva®) son, en esencia, equivalentes y, por lo tanto, intercambiables, también se rompieron las CADF que contenía emtricitabina (Truvada® y Atripla®) para ofrecer los componentes por separado, pero dando el genérico de lamivudina en lugar de emtricitabina.

Esta medida de ahorro se llegó a implantar en algunos centros hospitalarios españoles en 2010, pero tuvo que ser suspendida por diferentes razones, entre ellas, porque con la decoformulación de las CADF se daba un paso atrás en la simplificación del tratamiento antirretroviral. La simplificación del tratamiento se considera uno de los avances más importantes desde la introducción de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) ya que ha permitido mejorar de forma significativa la adhesión de los pacientes con VIH a sus pautas de tratamiento.

Aunque probablemente algunas personas con VIH con una buena adhesión podrían volver a tomar, de nuevo, pautas más complejas, dicho principio no se puede aplicar por igual a todos los pacientes. Romper las actuales combinaciones de antirretrovirales a dosis fijas es una medida que, a muy corto plazo, podría servir para reducir el gasto farmacéutico. Sin embargo, las repercusiones clínicas y económicas de que un paciente no pueda seguir de forma adecuada una pauta antirretroviral, por verse aumentada su complejidad y número de comprimidos, podrían ser incluso mayores: riesgo de saltarse de dosis; de que el virus desarrolle mutaciones de resistencia a los fármacos, de que la infección progrese, de que los ingresos hospitalarios aumenten, y de que sea necesario el empleo de medicamentos antirretrovirales de rescate mucho más caros y complejos.

El Hospital Son Llàzer de Palma de Mallorca fue uno de los centros hospitalarios que, por orden del Servicio de Salud de Las Islas Baleares, ordenó en julio de 2010 administrar los componentes de las CADF por separado. Las combinaciones afectadas fueron Kivexa®, Combivir®, Trizivir®, Truvada® y Atripla®. En el cado de las dos últimas, además, se sustituyó emtricitabina por el genérico de lamivudina.  En agosto de 2010, se permitió reanudar el uso de las CADF.

Con el objetivo de describir el perfil y la frecuencia de los efectos secundarios que habían desarrollado los pacientes que se habían visto obligados a interrumpir la toma de sus combinaciones de antirretrovirales a dosis fijas, un grupo de profesionales de los departamentos de Medicina Interna, Epidemiología y Farmacia del Hospital Son Llàtzer llevaron a cabo un estudio retrospectivo.

El estudio se basó en la comparación retrospectiva de los acontecimientos adversos registrados en 75 pacientes que fueron sometidos a una interrupción de su CADF, con los efectos secundarios registrados en 150 controles (que continuaron tomando con normalidad su CADF) emparejados teniendo en cuenta el sexo y el tipo de combinación antirretroviral a dosis fija que estuvieran tomando.

Se registraron los acontecimientos adversos en la primera visita (visita -1, antes de proceder a la decoformulación de la terapia); al inicio del estudio (en el momento de proceder a la decoformulación en el caso del grupo de intervención y en la visita más próxima a dicho periodo [julio y agosto de 2010], en el caso de los pacientes control); y en las dos siguientes visitas de seguimiento (visita +1 y visita +2). Las citas de seguimiento se concertaron siguiendo la práctica clínica habitual del Hospital Son Llàtzer (2 meses en el caso del grupo que cambió de tratamiento y 4 meses en los pacientes que lo mantuvieron).

De entre los pacientes que tuvieron que empezar a tomar los componentes de sus CADF por separados, un 49% estaba tomando Atripla® en el momento de la interrupción; un 29% recibía Truvada®; un 11%, Kivexa®; un 8%, Combivir®; y un 3%, Trizivir®.

La mediana del tiempo en tratamiento con dichas formulaciones y efavirenz (Sustiva®; uno de los componentes de Atripla®) fue de 20 meses (intervalo: 1 – 119) y 48,5 meses (1 – 127), de forma respectiva, sin que se apreciaran diferencias estadísticamente significativas entre el grupo que cambió su tratamiento y el de control.

Los dos brazos tenían características basales similares en cuanto a sexo, edad, factores de riesgo de VIH, coinfección por el virus de la hepatitis C (VHC), historial previo de sida, historial psiquiátrico, uso de metadona o fármacos psicotrópicos, recuento de CD4 y niveles de ARN del VIH.

La media del tiempo transcurrido entre el inicio del estudio y la primera cita clínica (visita +1) fue menor en el caso de la cohorte que modificó su terapia habitual (2,6 frente a 4,3 meses). La decoformulación se produjo a lo largo de una mediana de 3 meses.

Por lo que respecta a los acontecimientos adversos, no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en las visitas -1 y la inicial. Sin embargo, en la visita +1, 21 de los 75 pacientes que cambiaron su formulación presentaron efectos secundarios frente a 7 de los 150 pacientes control (cociente de probabilidad [CP]: 8; intervalo de confianza del 95% [IC95%]: 3,3 – 20,1).

Los autores del estudio hallaron un riesgo más elevado cuando se tuvieron en cuenta únicamente los acontecimientos adversos probablemente relacionados con la TARGA: 14 de 75 frente a 2 de 150 (CP: 16,8; IC95%: 3,7 – 76,9).

Los desórdenes de tipo neuropsiquiátrico relacionados con efavirenz constituyeron el efecto secundario más habitual, que se observó en 9 de los 14 pacientes, con un total de 24 episodios siendo en su mayoría de intensidad moderada (12) y grave (8).

En la visita +2, el 2,7% de los pacientes que modificaron su tratamiento experimentó un acontecimiento adverso probablemente relacionado con TARGA, frente a un 1,3% en el grupo de control, aunque esta diferencia no llegó a ser estadísticamente significativa.

No se registraron casos de dislipidemia de grado 3 o 4, ni tampoco de toxicidad hepática de grado 1 o 2.

De entre los pacientes que experimentaron efectos secundarios probablemente relacionados con TARGA en el grupo que realizó la decormulación, en cuatro de ellos se registraron un total de 10 acontecimientos adversos graves: hepatitis tóxica (2), insomnio (2), sueños anómalos (1), ansiedad (1), nerviosismo (1), dificultad para la concentración (2) y alucinaciones (1). Por su parte, no se registró ningún acontecimiento adverso relacionado con TARGA de gravedad en el grupo de personas que no cambió su tratamiento.

No se apreciaron diferencias estadísticamente significativas en la proporción de pacientes cuyo nivel de ARN del VIH estuvo por encima de 50 copias/mL en la visita +1 (7% en el grupo que tomó la terapia decoformulada frente al 9% en el grupo control) y en la visita +2 (13% frente al 8%). Asimismo, tampoco se observaron diferencias significativas en los cambios respecto a los valores basales del recuento de CD4.

Se realizó un análisis post hoc para calcular qué supuso dicha medida de ahorro (decoformulación de las CADF y uso del genérico de lamivudina) en relación con los gastos sanitarios a lo largo de los 120 días de mediana de tiempo que se mantuvo la decoformulación de las combinaciones. Cuando se tuvo en cuenta únicamente el manejo de los acontecimientos adversos relacionados con TARGA, se observó un aumento del coste de 148 euros por paciente (1,24 euros por paciente y día). Cuando se incluyó en el análisis, además, el coste de anticipar las visitas de seguimiento, el gasto final se elevó a 494 euros por paciente (4,13 euros por paciente y día).

Según los investigadores, en su estudio, la interrupción de las CADF para incluir el uso del genérico de lamivudina se relacionó con un mayor riesgo de experimentar efectos secundarios. Muchos de dichos acontecimientos adversos fueron desarreglos de tipo neuropsiquiátrico probablemente relacionados con el uso de efavirenz en pacientes estables que previamente toleraban este fármaco. Algunos de estos efectos secundarios fueron de intensidad grave.
En sus conclusiones señalan que, en contra del objetivo original de reducir costes como medida de ahorro, la decoformulación de las combinaciones de antirretrovirales a dosis fijas condujo a un aumento del gasto sanitario.

Los resultados de este estudio añaden más fuerza a la recomendación clínica de que, exceptuando los casos en que se requiere un ajuste de dosis, debe recomendarse la utilización preferente de las combinaciones de antirretrovirales a dosis fijas en el tratamiento de la infección por VIH en aquellas situaciones en que los fármacos incluidos sean de elección.

Resulta crucial asegurar que el logro alcanzado en la simplificación del tratamiento antirretroviral tras la introducción de las CADF no se vea amenazado por el precio de dichas combinaciones de marca. De manera que sería deseable que los laboratorios farmacéuticos hicieran el esfuerzo de reducir su coste teniendo en cuenta que la actual crisis económica está afectando de forma desproporcionada a los sistemas de salud; y que la paulatina aparición de equivalentes genéricos de algunos de los fármacos incluidos en dichas combinaciones, con precios más competitivos, plantea cada vez más la posibilidad de romper o decoformular dichas CADF administrando los componentes por separado y poniendo en peligro la adherencia de algunos pacientes a sus tratamientos.

Fuente: Elaboración propia.
Referencia: Homar F, Martínez-Gómez J, Pareja A, Serrano J, Carratalà C, Payeras A. Adverse Events After Fixed-Dose Combinations of Antirretrovirals Disruption. 13th European AIDS Conference (EACS 2011). Belgrade, October 12-15, 2011. Abstract PE9.11/2.

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