CROI 2009: Segundo Boletín

Xavier Franquet y Juanse Hernández, desde Montreal (Canadá)
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Terapias de base inmunitaria: el poder de la inmunoglobulina

Xavier Franquet

Son diversas las estrategias que buscan estimular el sistema inmunitario para obtener beneficios en el tratamiento del VIH. Se han presentado datos referentes a algunas de ellas en esta edición de la CROI. Destacamos dos estrategias que, con resultados totalmente opuestos, ilustran los avances y los retos de estos enfoques.

Ayer, en una misma sesión, se dieron a conocer resultados alentadores sobre el uso de inmunoglobulina intravenosa (IGIV) como complemento de la terapia antirretroviral (TARV) y, por otro lado, se confirmó la no eficacia del uso de interleucina-2 (IL-2) en personas con VIH y bajos recuentos de CD4.

CROI 2009: Magnus Gisslén del Hospital Universitario de Sahlgrenska en Gotemburgo. Montreal, CanadáMagnus Gisslén, del Hospital Universitario de Sahlgrenska en Gotemburgo (Suecia) [en la fotografía, a la izquierda], presentó los resultados de un pequeño estudio cuyo objetivo era probar si altas dosis de inmunoglobulina intravenosa podían suprimir el virus en los linfocitos T CD4+ latentes, uno de los principales reservorios donde se almacena el VIH y los antirretrovirales no actúan. Llegar a eliminar el VIH que se esconde en estas células constituiría un paso muy importante de cara a la erradicación del virus del organismo (véase La Noticia del Día 09/02/2009).

Para ello, a un total de 9 personas que tomaban con éxito terapia antirretroviral se les administró 5 dosis altas y consecutivas de IGIV. En los linfocitos T CD4+ latentes de 7 de estas personas se encontró VIH con capacidad para reproducirse. La toma de IGIV resultó en una importante supresión del virus que contenían dichas células. En cinco pacientes, y durante un período que osciló entre 8 y 12 semanas, se observó una reducción del 68% del VIH latente.

Según explicó Gisslén, el descenso fue precedido por un repunte de la carga viral del VIH en plasma (a pesar de que estas personas se hallaban bajo tratamiento antirretroviral eficaz) y de los niveles de interleucina-7 (IL-7) también en plasma; y seguido de una expansión de células T reguladoras. La magnitud del incremento de virus en plasma se correlacionó con la cantidad de VIH latente, encontrándose afinidad genética entre ambos.

En sus conclusiones, este investigador aseguró que dichos hallazgos indican que la inmunoglobulina intravenosa puede acceder a este reservorio del VIH y que quizá ello ocurre con la ayuda de la citocina IL-7. En una rueda de prensa posterior a la presentación de estos datos, algunos de los periodistas comunitarios que asistieron se mostraron preocupados por la seguridad a medio plazo de esta estrategia. “La IGIV tiene diversos efectos en el sistema inmunitario”, reconoció Gisslén, quien se mostró cauto y advirtió que ahora es necesario probar esta estrategia en estudios más amplios.

Fuente: Elaboración propia.
Referencia: Lindkvist A, Edén A, Norström M, et al. Reduction of the Latent HIV-1 Reservoir in Resting CD4Ep+ T Lymphocytes by High-dosage Intravenous Immunoglobulin Treatment Added to ART. 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. February 8-11, 2009. Montreal. Oral abstract 88.

Terapias de base inmunitaria: el fracaso de la estrategia con interleucina-2

Xavier Franquet

Tras la presentación anterior, un jarro de agua fría: los dos grandes estudios con interleucina-2 (IL-2), el ESPRIT y el SILCAAT, han obtenido resultados preliminares tan negativos que han dado pie a la finalización de ambos. Durante años, se ha estado probando si el uso de IL-2 podía potenciar el sistema inmunitario de las personas con VIH en situaciones distintas. Ya se había visto que esta citocina subía los recuentos de CD4, y que cuando se tomaba junto a la terapia antirretroviral, los aumentos eran mayores que cuando se recibía sólo TARV (véase Actualización en Tratamientos 18/11/2008). Pero quedaba por determinar si estos incrementos se correspondían con una mejora clínica de los pacientes, es decir, con una menor tasa de enfermedades oportunistas y de muertes.

Miles de pacientes de distintos países del mundo han participado en estos grandes ensayos. El ESPRIT ha presentado datos de 4.111 pacientes de 250 centros en 25 países. Los participantes en este estudio tenían recuentos de CD4 iguales o superiores a 300 células/mm3 al empezar, cuando fueron repartidos aleatoriamente en dos grupos: uno con  IL-2 y TARV y otro con sólo TARV como control. El régimen de interleucina-2 que recibieron fue de 3 ciclos de 5 días de inyecciones subcutáneas (7,5 MUI dos veces al día), en intervalos de 8 semanas, y con ciclos adicionales recomendados para poder mantener los CD4 por encima de la medición basal o para alcanzar un mínimo de 1.000 células/mm3.

El estudio, que se cerró en noviembre de 2008, terminó con una mediana de seguimiento de 6,9 años. Aunque se registró un aumento significativo de CD4 en el grupo que recibió IL-2 (+153 células/mm3 de promedio, p<0,001), ello no se tradujo en beneficios clínicos. Y no sólo no se observaron menos enfermedades oportunistas ni menos muertes, sino que en el grupo con IL-2 hubo más episodios clínicos graves (de grado 4). Marcelo Losso, del Hospital JM Ramos Mejía de Buenos Aires (Argentina), aseguró en la rueda de prensa posterior que, para el equipo de investigadores, el hecho de que el aumento de CD4 no se haya traducido en beneficios clínicos ha sido toda una sorpresa.

CROI 2009: Yves Levy, del Hospital Henri Mondor de París. Montreal, ParisPor otro lado, Yves Levy, del Hospital Henri Mondor de París (Francia) [en la foto, a la derecha], ha sido el encargado de presentar los datos preliminares del estudio SILCAAT, que también se cerró en noviembre de 2008. A diferencia del anterior, este gran ensayo inscribió a pacientes con recuentos de CD4 entre 50 y 299 células/mm3, que también fueron repartidos aleatoriamente en dos grupos con TARV, con y sin interleucina-2. El régimen con IL-2 consistió, esta vez, en 6 ciclos de 5 días de inyecciones subcutáneas (4,5 MUI dos veces al día) en intervalos de 8 semanas, y con ciclos adicionales recomendados para poder mantener los niveles de CD4 unas 15 células por encima de la medición basal.

Los datos mostrados corresponden a 1.695 pacientes de 114 centros de 11 países. Tras una mediana de seguimiento de 7,6 años, el aumento medio de CD4 fue superior en 57 células/mm3 (p <0,001) entre los que tomaron IL-2. Pero, al igual que en el estudio ESPRIT, el incremento de CD4 no conllevó beneficios clínicos. En este caso, sin embargo, no hubo evidencia de que las personas que tomaban interleucina-2 tuvieran un riesgo mayor de sufrir episodios clínicos graves (de grado 4). En la rueda de prensa posterior, Levy, visiblemente abatido, no se mostró rendido del todo. “Volveremos a buscar una citocina y lo intentaremos de nuevo”, sentenció.

Fuente: Elaboración propia.
Referencias: Losso M, Abrams D and INSIGHT ESPRIT Study Group. Effect of Interleukin-2 on Clinical Outcomes in Patients with a CD4+ Cell Count of 300/mm3. 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. February 8-11, 2009. Montreal. Oral abstract 90aLB.

Levy Y, et al. Effect of Interleukin-2 on Clinical Outcomes in Patients with CD4 Cell Count 50 to 299/mm3: Primary Results of the SILCAAT Study. 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. February 8-11, 2009. Montreal. Oral abstract 90bLB.

Prolongar a 72 semanas el tratamiento de la hepatitis C: el estudio SLAM-C

Juanse Hernández

Es bien sabido que las personas coinfectadas por el VIH y el virus de la hepatitis C (VHC) responden peor al tratamiento contra el virus hepático. Las tasas de respuesta virológica sostenida -RVS- al tratamiento estándar para la hepatitis C [interferón pegilado (IFN-PEG) y ribavirina (RBV)] durante 48 semanas son inferiores en esta población de pacientes que las observadas en personas que sólo están infectadas por VHC.

Raymond Chung ha presentado los resultados del estudio SLAM-C (también conocido por ACTG A5178), un ensayo que evaluó la respuesta virológica sostenida a interferón pegilado y ribavirina, ajustada al peso, durante un período mucho más largo de tratamiento: 72 semanas. Además, se analizó el papel de la respuesta virológica precoz -RVP-, es decir, la que se obtiene a la semana 12 de la terapia, como factor pronóstico de RVS en esta estrategia de tratamiento.

El SLAM-C es un ensayo de distribución aleatoria en tres fases. En la primera, un total de 300 personas con VIH y VHC fueron tratadas con 180 µg/semana de IFN-PEG y RBV ajustada al peso (1.200 mg/día en personas con un peso superior a 75kg y 1.000 mg/día en aquéllas con un peso igual o inferior a 75kg). En la segunda fase, las personas que no habían conseguido a la semana doce una respuesta virológica precoz (un descenso de <2log de ARN del VHC) fueron distribuidas de forma aleatoria para recibir o 180 µg/semana de IFN-PEG o sólo observación.

CROI 2009: Montreal, CanadaEn la tercera fase, cuyos resultados se presentan en Montreal, las personas que sí consiguieron una RVP (un descenso igual o superior a 2log10 ó <600 UI/mL de ARN de VHC) fueron asignadas directamente a prolongar el tratamiento con IFN-PEG más RBV hasta las 72 semanas y, a continuación, se les realizó un seguimiento de 24 semanas más, ya sin tratamiento, para evaluar si se había conseguido la respuesta virológica sostenida al final de ese periodo.

De los 330 participantes que comenzaron la fase 1, un total de 183 (55%) logró una RVP a la semana 12. De éstos, 169 pasaron a la fase III. Los datos presentados corresponden a 146 pacientes de los que se disponen de resultados a 96 semanas de respuesta virológica sostenida. Un total de 75 (51%) de las 146 personas con respuesta virológica precoz analizadas consiguió RVS; de éstas, un 42% tenía genotipo 1 ó 4 y un 82%, genotipo 2 ó 3.

De los 111 participantes (76%) que consiguieron una respuesta virológica precoz completa (definida como <600 UI/mL de ARN del VHC a la semana 12), un 62% logró una RVS. En contraste, de los 35 voluntarios (24%) que tuvieron una RVP parcial (definida como >600 UI/mL a la semana 12), sólo un 17% obtuvo una respuesta virológica sostenida.

Un total de 51 personas (35%) interrumpió el tratamiento con IFN-PEG y ribavirina antes de la semana 72, principalmente por la toxicidad o los efectos secundarios. Los motivos que comunicaron los participantes con mayor frecuencia para abandonar el ensayo fueron la fatiga y los cambios en la calidad de vida. Pese a ello, un número considerable de pacientes -95 (65%)- completó las 72 semanas de tratamiento con un 63% de RVS.

Entre los factores pronóstico de respuesta virológica sostenida, figuran no haber realizado previamente un tratamiento contra la hepatitis C (p= 0,0028), tener genotipo 2 ó 3 del VHC (p= 0,0006) y conseguir una RVP completa a la semana 12 (p <0,0001).

Según los investigadores, los datos de su estudio sugieren que se debería utilizar la respuesta virológica precoz completa a la semana 12 en la toma de decisiones sobre el tratamiento de la hepatitis C en personas coinfectadas por VIH y VHC, sobre todo cuando se utilizan regímenes que amplían la duración del tratamiento.

Fuente: Elaboración propia.
Referencia: Chung R, Umbleja T and Butt A. SLAM-C (ACTG A5178): Role of Early Virologic Response in Extended Therapy with PEG-Interferon and Weight-Based  Co-infection. 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. February 8-11, 2009. Montreal. Oral abstract 103LB.

Dosis elevadas de interferón y ribavirina como estrategia de inducción: el estudio CORAL-2

Juanse Hernández 

El CORAL-2 es un estudio que intenta responder a la hipótesis de si iniciar de forma más enérgica el tratamiento de la hepatitis C, es decir, con dosis más elevadas de interferón y de ribavirina, permitiría aumentar las tasas de respuesta. Se trata de un ensayo abierto, multicéntrico y aleatorizado, de fase IV, que evalúa la cinética viral en las 12 primeras semanas de personas coinfectadas por VIH y VHC, sin experiencia previa en el tratamiento de la hepatitis, con genotipos 1 y 4, con dosis de inducción de interferón pegilado alfa-2a [IFN-PEG alfa-2a; 270 µg/semana] y ribavirina [RBV; 1.600 mg/día] con el apoyo de eritropoyetina (450 UI/kg/semana) para aliviar los efectos secundarios.

Existen resultados contradictorios sobre la asociación entre las concentraciones mínimas en plasma de ribavirina y el aclaramiento del ARN del VHC en pacientes que toman tratamiento para la hepatitis C. Los investigadores del CORAL-2 quisieron evaluar los factores asociados con respuesta virológica rápida –RVR- (semana 4) y respuesta virológica precoz –RVP- (semana 12) en su cohorte de pacientes.

Un total de 67 personas fueron distribuidas de forma aleatoria para recibir una dosis de inducción durante 4 semanas de ribavirina (1.600 mg/día más eritropoyetina) y IFN-PEG-2a (270 µg/semana), seguida de una dosis estándar durante 42 semanas (brazo A, n= 34) o una dosis estándar durante 48 semanas (brazo B, n= 33). Se midieron las concentraciones mínimas en plasma de ribavirina a la semana 4 y 12 y el ARN del VHC se midió a nivel basal y a las semanas 4 y 12.

De los 67 participantes, ocho abandonaron el estudio antes de la semana 12. Un 12% de los pacientes consiguió respuesta virológica rápida a la semana 4 y un 66%, respuesta virológica precoz a la semana 12.

Los cambios medianos desde el nivel basal en la carga viral del VHC fueron 1,57log (de 2,69 a 0,82) a la semana 4 y 2,95log (de 4,01 a 1,78) a la semana 12. Las medianas de las concentraciones mínimas de ribavirina en plasma fueron significativamente más elevadas en el brazo A que en el B a la semana 4 (0,823 µg/mL frente a 0,637 µg/mL; p= 0,015), pero no a la semana 12 (0,74 µg/mL frente a 0,844 µg/mL; p= 0.802 µg/mL). La respuesta virológica rápida se asoció solamente con la carga viral basal del VHC; la respuesta virológica precoz se relacionó con las concentraciones mínimas de ribavirina a la semana 4, pero no con el genotipo del VHC, la carga viral basal del VHC, brazo de tratamiento o recuento de CD4 basal.

Sobre la base de estos hallazgos, los investigadores afirman que la relación observada entre respuesta virológica precoz y concentraciones mínimas de ribavirina en plasma sugiere que las personas con genotipos del VHC difíciles de tratar podrían beneficiarse de dosis más altas de este fármaco, como mínimo durante las primeras semanas de tratamiento de la hepatitis C.

Fuente: Elaboración propia.
Referencia: Tural C, Molt J, Sol R, et al. Effect of Ribavirin Plasma Through Concentrations on Virological Response in Co-infected Patients on 4-Week Induction Dose of Ribavirin (1600 mg/day) and Peg-interferon α-2a (270 mg/week): Results from the CORAL-2 Study. 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. February 8-11, 2009. Montreal. Oral abstract 841.

Mayores tasas de efectos secundarios del tratamiento de la hepatitis C en mujeres con VIH

Juanse Hernández

Un metaanálisis de tres grandes ensayos de distribución aleatoria (A5071, APRICOT y ANRSHC02-RIBAVIC) que evaluaron formulaciones de interferón e interferón pegilado, ambos administrados con o sin ribavirina en personas con VIH y VHC, ha hallado que las mujeres tienen más probabilidades que los hombres de experimentar durante el tratamiento contra la hepatitis C efectos secundarios que requieran la interrupción del tratamiento, o tener que modificar la dosis prescrita. Además, según los investigadores, ambas circunstancias se dan antes en las mujeres que en los hombres. Sin embargo, no se observaron diferencias de sexo en el tipo de efectos secundarios. Los responsables de la investigación señalan que, en mujeres, la terapia antirretroviral podría ser un factor pronóstico importante de efectos secundarios que requieran la suspensión del tratamiento de la hepatitis C, y que futuros ensayos clínicos deberían investigar en profundidad este papel.

Otro trabajo presentado en Montreal ha mostrado que las mujeres coinfectadas por VIH y las hepatitis virales podrían tener un riesgo más elevado de baja densidad mineral ósea. Si bien en personas monoinfectadas por VHC la enfermedad hepática crónica se asocia con una reducción de la densidad mineral ósea y mayores tasas de fracturas, en personas coinfectadas no había sido evaluado tal efecto. Un grupo de investigadores italianos quiso analizar si las hepatitis virales son un factor de riesgo independiente de baja densidad mineral ósea en personas con VIH. El estudio halló que las hepatitis virales se asociaron a un riesgo más elevado de baja densidad mineral ósea en mujeres coinfectadas, pero no en hombres coinfectados. Los autores señalan que deberían realizarse futuros estudios para evaluar las tasas de fracturas y explorar los mecanismos de baja densidad mineral ósea en esta población de pacientes.

Fuente: Elaboración propia.
Referencias: Bhattarcharya D, Umbleja T, Carrat F, et al. Women Experience Higher Rates of Adverse Events during HCV Therapy in HIV Infection. 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. February 8-11, 2009. Montreal. Poster abstract 845.

Lo Re V, Guaraldi G, Leonard M. Viral Hepatitis Co-infection is Associated with Reduced Bone Mineral Density in HIV-infected Women but Not Men. 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. February 8-11, 2009. Montreal. Poster abstract 820.

Factores de riesgo de mortalidad en personas coinfectadas por VIH y VHC

Juanse Hernández

Jürgen Rockstroh, del Grupo de Estudio EuroSIDA, ha presentado los resultados de un estudio que intentaba arrojar algo de luz sobre un aspecto al que la investigación todavía no ha hallado una respuesta satisfactoria: cómo influyen el nivel de carga viral de la hepatitis C y el genotipo viral sobre la progresión de la enfermedad por VIH ó VHC. Los autores del estudio investigaron la progresión a muerte por cualquier motivo o por enfermedad hepática en una cohorte de 1.952 personas coinfectadas por VIH y VHC, y compararon a los pacientes con carga viral de la hepatitis C detectable (que se consideró baja con un nivel inferior a 500.000 UI/mL y alta, con ≥500.000 UI/mL) con aquéllos sin viremia (<615 UI/mL de ARN del VHC), y también los genotipos virales.

De las 1.952 personas coinfectadas por VIH y VHC, un total de 1.537 (78,7%) tuvo carga viral detectable del VHC (>615 UI/mL). De éstas, 821 (53,1%) presentaban una viremia del VHC alta según la definición del estudio. Los resultados del ensayo muestran que los pacientes con carga viral baja tuvieron una incidencia similar de muerte y de muerte asociada a problemas hepáticos que aquéllos sin viremia (<615 UI/mL). Sin embargo, los participantes con carga viral alta del VHC mostraron un aumento significativo de la incidencia de muerte y muerte asociada a problemas hepáticos tras ajustar por factores de confusión. De los 1.537 participantes coinfectados por VIH y VHC, 800 tenían genotipo 1 (52%), 53 genotipo 2 (3,4%), 466 genotipo 3 (30,3%) y 218 (14,2%) genotipo 4. Los resultados evidencian que, tras ajustar el análisis, los genotipos 2 y 3 mostraron una incidencia más baja de muerte, que fue estadísticamente significativa para el genotipo 3. Una tendencia similar se observó para las muertes asociadas al hígado, aunque en este caso la diferencia no fue significativa desde el punto de vista estadístico.

Según los investigadores, los pacientes coinfectados por VIH y VHC con carga viral elevada de esta cohorte presentan un aumento de la incidencia de muerte asociada al hígado. No obstante, los genotipos 2 y 3 se relacionaron con un descenso de muerte por cualquier causa y muerte asociada al hígado.

Este hallazgo difiere de los resultados observados en personas monoinfectadas por VHC, en las cuales la carga viral de este virus hepático no es un factor predictor de muerte.

Fuente: Elaboración propia.
Referencia: Rockstroh J, Peters L, Soriano V. High HCV Is Associated with an Increased Risk for Mortality in HIV/HCV-co-infected individuals. 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. February 8-11, 2009. Montreal. Oral abstract 101.

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