El Comité Asesor de la FDA recomienda la aprobación acelerada de raltegravir

Juanse Hernández
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El Comité Asesor sobre fármacos antivirales de la Agencia de la Alimentación y el Medicamento en EE UU (FDA, en sus siglas en inglés) ha recomendado por unanimidad la aprobación de raltegravir (Isentress®, Merck) para su uso en personas con VIH con experiencia en tratamientos junto con otros medicamentos antirretrovirales activos.

Raltegravir, el primero de una nueva clase de fármacos anti-VIH –los inhibidores de la integrasa–, bloquea el proceso por el que el VIH inserta su material genético en el ADN de célula huésped. El fármaco tiene como diana una enzima denominada integrasa que el VIH utiliza para cumplir este cometido.  El régimen de dosificación de este nuevo compuesto será de 400mg dos veces al día.

El encuentro, al que asistieron representantes de las asociaciones de pacientes y ONG de EE UU, transcurrió sin sorpresas, en parte porque el Comité Asesor había colgado antes en la página web de la FDA documentos de evaluación en los que se decía que los datos de los estudios de Fase II y III proporcionan indicios de que la actividad antiviral de raltegravir “es superior a la terapia de base optimizada en personas con experiencia en medicamentos antirretrovirales y con pocas o ninguna opción de tratamiento”. Se espera que la FDA dé su aprobación acelerada a mediados de octubre de este año.

En los ensayos principales de raltegravir (BENCHMRK -1 y BENCHMRK -2) se incluyeron personas que había experimentado fracaso a, por lo menos, un fármaco de cada una de las tres clases de fármacos antirretrovirales disponibles en el momento en que se produjo el fracaso. La terapia de base se optimizó y se distribuyó aleatoriamente a los participantes a recibir o raltegravir o placebo. Aproximadamente un 80% de las personas que recibieron raltegravir pudieron reducir la carga viral del VIH a menos de 400 copias/mL (casi el doble de los que recibieron la terapia de base optimizada sola). La mayoría de los datos entregados a la FDA para su valoración habían sido presentados este año en las principales conferencias sobre VIH (véanse La Noticia del Día 24/07/07 y 01/03/07). Los principales nuevos datos presentados ahora tienen que ver con casos de cánceres.

Según Robin Isaacs, director ejecutivo del departamento de investigación clínica en VIH de Merck, de la investigación de raltegravir se pueden extraer dos consideraciones clave. “En pacientes cuyo régimen optimizado de base tiene una actividad limitada o simplemente no tiene, el grupo de placebo responde de forma muy pobre”, con sólo un 10% que consigue reducir la viremia por debajo del nivel de detección. A diferencia, “el grupo de raltegravir tiene una respuesta de un 57%”.

“Esto es básicamente una monoterapia”, comenta el Dr. Isaacs y añade que estos hallazgos refuerzan la idea de que para tratar el VIH se requiere una terapia combinada. En ausencia de otros agentes activos en el régimen, podría desarrollarse resistencia a raltegravir en una tasa que se encontraría entre la de los análogos de nucleósido (ITIN) y los no análogos de nucleósido (ITINN). Por otro lado, raltegravir también parece tener resistencia cruzada con el inhibidor de la integrasa de Gilead, GS9137, todavía en desarrollo.

Una de las cuestiones más preocupantes sobre raltegravir era el desequilibrio en las tasas de cánceres observadas en el grupo de raltegravir en comparación con el grupo de placebo. La preocupación no había surgido por una tasa más elevada de lo normal de cánceres en el grupo de raltegravir sino más bien, por una tasa más baja de lo esperado en el grupo placebo de esta población de personas con amplia experiencia en tratamientos.

En esta ocasión, Merck presentó a la FDA dos meses más de datos de seguridad incrementado así la cantidad de información paciente/año en un 40%, y el desequilibrio de desarrollo de cánceres entre los dos grupos se desvaneció. Según los investigadores, este desequilibrio parece responder a un inesperado análisis estadístico a corto plazo como consecuencia de la escasa duración de los datos y del pequeño número de personas en el grupo de raltegravir que tenían una historia anterior de cánceres y que experimentaron una recaída. La FDA parece estar de acuerdo con este análisis.

El debate más enjundioso en el encuentro se produjo en torno a la dosificación de raltegravir. Peter M. Havens, miembro del Comité Asesor de la FDA y del Colegio de Médicos de Wisconsin (EE UU), se mostró perplejo por el hecho de que los primeros estudios de este fármaco hubiesen mostrado una eficacia similar con diferentes dosis del compuesto que oscilan entre los 100 y los 600mg. Por lo que el Dr. Havens se aventura a creer que la eficacia depende de la terapia optimizada de base, especialmente el uso de enfuvirtida y darunavir, aunque considera de que “no hay duda de que es una gran fármaco”.

El Dr. Isaacs cree que una gran parte de la explicación a este fenómeno subyace en el hecho de que raltegravir es un medicamento con una muy amplia ventana terapéutica y con una muy baja toxicidad. En personas que disponen de pocos o ningún fármaco activo en el régimen antirretroviral, aunque raltegravir muestre actividad por sí mismo, el virus podría desarrollar con rapidez resistencia a raltegravir si no están presentes en la combinación otros fármacos activos.

Por lo que respecta a las interacciones entre fármacos, “ya sea como víctima o como responsable”, se sabe que existen pocas posibilidades de que se den, dado que raltegravir es glucoronizado a través de la enzima UGT1A1 en lugar de ser metabolizado por los sustratos hepáticos o renales tal y como suele suceder con otros fármacos anti-VIH.

No obstante, raltegravir tiene ciertas interacciones con medicamentos que no son antirretrovirales. El Dr. Isaacs comentó que el amplio rango de dosis eficaces sin toxicidad les llevó a seleccionar la dosis de 400mg porque esta puede manejar la gran variabilidad sin la necesidad de un ajuste de dosis.

Durante el encuentro se ofreció el testimonio de Matt Sharp, un activista en tratamientos del VIH estadounidense que está recibiendo raltegravir a través del programa de acceso expandido. Además de ofrecer su propio testimonio con el uso de raltegravir, que le ha permitido alcanzar la indetectabilidad viral y el fortalecimiento inmunológico, felicitó a la compañía por el hecho de haber escuchado a médicos y pacientes y haber permitido el uso de otros medicamentos experimentales para construir regímenes de rescate en ensayos clínicos. Asimismo, Matt Sharp durante su intervención pidió a la compañía que el precio de raltegravir sea razonable.

A la espera que la Agencia Europea del Medicamento (EMEA, en sus siglas en inglés) dé luz verde a la aprobación de raltegravir, este fármaco está disponible en España a través de un programa de acceso expandido para personas con VIH que lo necesiten.

Fuente: Medscape / Elaboración propia.
Referencia: Comunicado de prensa de Merck.

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