Especial CROI 2008: Retos en la infección por VIH

Juanse Hernández, desde Boston, EE UU
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Se requieren nuevas respuestas que se adapten a las nuevas necesidades

La cronificación de la infección por VIH afecta de forma desigual a las personas que viven con VIH. Si bien el tratamiento, la atención y cuidados han reducido las tasas de morbididad y mortalidad por esta enfermedad, con el paso del tiempo, se plantean nuevos retos que requieren respuestas integrales que contemplen la diversidad de las poblaciones que viven con VIH, o en riesgo de adquirirlo, y las diferencias de género, económicas y sociales, entre otras. En el boletín de hoy, os ofrecemos algunos de los retos que serán necesarios abordar próximamente.

VIH y envejecimiento

En el simposio titulado Envejecimiento y SIDA, se han abordado los retos médicos que implica el envejecimiento de las personas con VIH y cómo las enfermedades asociadas al envejecimiento interactúan con la infección por VIH.

En países ricos en recursos, la prevalencia de VIH y SIDA en personas de 50 años y de edades superiores se ha incrementado en los últimos años. Además, el porcentaje de nuevos diagnósticos de VIH en personas de 50 años de edad o más es importante y continúa en aumento.

Bruno Ledergerber, del Hospital Universitario de Zurich (Suiza), ha presentado los datos epidemiológicos de nuevas infecciones por VIH en personas mayores. En EE UU, en el año 2004, un 12% y un 16,7% de las nuevas infecciones se produjeron en hombres y mujeres mayores de 50 años, observándose un aumento muy destacado en mujeres blancas (2001: 10,5%; 2004: 15,3%). En Europa Occidental, en 2004, los porcentajes fueron un poco más bajos –cerca de un 13% para los hombres y un 8% para las mujeres- y en Europa del Este, entre un 2% y un 3% de las nuevas infecciones se dieron en hombres y mujeres mayores.

Dada la creciente proporción de personas mayores entre los nuevos diagnósticos de VIH, afirma Bruno Ledergerber, se requiere incrementar los esfuerzos en prevención dirigidos específicamente a esta población.

William Powderly, de la University College de Dublín (Irlanda), ha señalado que la eficacia de la terapia antirretroviral ha aumentado la supervivencia de esta población hasta tal punto que muchas personas que se infectaron a principios de la epidemia están ahora envejeciendo. Por otro lado, la infección primaria por VIH contribuye también en el volumen significativo de infecciones prevalentes en personas mayores.

Según Powderly, el manejo de las personas mayores con VIH es complicado por la presencia de comorbilidades que son comunes entre las personas de edad avanzada, como por ejemplo diabetes mellitus, cáncer, y enfermedades cardiovasculares, renales, hepáticas y óseas. Algunas de estas afecciones se han asociado con la infección por VIH o con su tratamiento. Sin embargo, en personas mayores con VIH, la edad también se asocia con un aumento del riesgo de desarrollar estas comorbilidades.

La cuestión crucial para Powderly en la investigación en este campo sería desenmarañar la contribución relativa que tienen la edad, el estado VIH, y la exposición a los antirretrovirales, sobre el desarrollo de las comorbilidades, y determinar si son temas reversibles o si son estrategias de manejo específicas para personas con VIH. Por ello, Powderly considera que, hasta que la investigación no resuelva estos temas, la presencia del riesgo de comorbilidades debería incluirse dentro los cuidados rutinarios para personas mayores con VIH. En su opinión, el manejo óptimo de esta población debería incluir una evaluación al inicio (basal) de riesgo cardiovascular y un control regular de los niveles de lípidos y glucosa en ayunas, de la función renal y de los marcadores de enfermedad ósea. Además, las comorbilidades tienen una influencia importante en la selección de los antirretrovirales, de forma similar a cuando se intenta evitar las toxicidades metabólicas, o de otro tipo, o las interacciones de fármaco a fármaco seleccionando la terapia antirretroviral más adecuada.

Fuente: Elaboración propia.
Referencia: Ledergerber B. Epidemiology of HIV, including Response to ART, in Older Populations. 15th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. February 3-6, 2008. Boston. Abstract 108.

Powderly W. Contributions of Age-related Morbidities. 15th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. February 3-6, 2008. Boston. Abstract 107.

El cuidado de niños y adolescentes con VIH

En la primera sesión plenaria de hoy, Lynne Mofenson, del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano (NICHD, en sus siglas en inglés) ha realizado una brillante exposición de los retos únicos que plantea el tratamiento de niños con VIH. Según la investigadora, la adquisición del VIH de madre a hijo se produce en un momento de inmadurez inmunológica, lo que supone unos niveles más elevados y prolongados de replicación viral que los observados en adultos durante la infección primaria. En niños pequeños, la progresión de la enfermedad es más rápida que en niños mayores y adultos, por lo que los marcadores tradicionales, como el recuento de CD4 y la carga viral, tienen un valor predictivo limitado.

Los niños con VIH tienen un riesgo de mortalidad 30 veces más alto que los niños sin VIH. Mofenson ha mostrado los resultados de ensayos clínicos que confirman un descenso significativo de la mortalidad cuando los niños asintomáticos inician el tratamiento antes de los 3 meses de edad en comparación con aquéllos que lo retrasan en un contexto de tasas elevadas de morbididad y mortalidad. Sin embargo, todavía continúa sin respuesta la pregunta de cuál sería el momento óptimo de empezar el tratamiento en niños mayores.

Por otro lado, muchos niños con VIH han tenido una exposición perinatal a los fármacos antirretrovirales utilizados para prevenir la transmisión; Mofenson considera que se necesitan también más estudios en profundidad que evalúen el efecto del uso maternal de la medicación antirretroviral sobre la respuesta al tratamiento en niños con VIH. Se sabe, por ejemplo, que el riesgo de transmitir resistencias primarias de madre a hijo es elevado lo que podría limitar las opciones futuras del tratamiento en los niños.

Los cambios en los parámetros farmacocinéticos asociados con la edad complican la dosificación de los medicamentos; la disponibilidad de formulaciones apropiadas para niños es limitada, y la adhesión a la medicación se complica por la necesidad de dependencia de sus cuidadores. Sin embargo, y a pesar de todos estos temas, Mofenson ha mostrado al auditorio los espectaculares descensos en la morbididad y mortalidad que se han observado en niños con VIH en países ricos en recursos con el incremento del uso de las terapias antirretrovirales combinadas.

Según la autora, con la llegada de los niños a la edad adulta, surgen nuevos retos, entre los que se incluyen las complicaciones de la terapia a largo plazo, la resistencia a los medicamentos, el cuidado del VIH y sus tratamientos en adolescentes y temas de salud mental, entre otros. En su opinión, uno de los momentos clave, es la pubertad, cuando se producen el mayor número de complicaciones metabólicas.

Los estudios han mostrado que la respuesta al tratamiento es comparable en niños de países de recursos limitados y en niños de países ricos en recursos. Sin embargo, en países menos favorecidos, la terapia se inicia a menudo tarde, cuando los niños ya han alcanzado un estado de inmunodeficiencia; sólo un 15% de los niños que lo necesitan lo están recibiendo. Entre las barreras que dificultan el acceso al tratamiento, se incluyen el desconocimiento de la infección por VIH de la madre, la falta de pruebas de laboratorio que permitan el diagnóstico precoz de la infección y la ausencia de formulaciones pediátricas de los medicamentos e información sobre la dosificación.

En sus conclusiones, Mofenson afirma que en los países más favorecidos, el aumento de la supervivencia de niños con VIH plantea nuevos retos, entre los que se incluyen el cuidado del VIH en los adolescentes, las complicaciones de la terapia y la transición hacia la atención y cuidados propios para adultos. En los países menos favorecidos, los retos serían otros muy distintos, el diagnóstico precoz, el desarrollo de formulaciones pediátricas, y el tratamiento óptimo de los niños con VIH expuestos a los regímenes profilácticos maternales.

Fuente: Elaboración propia
Referencia: Mofenson, L. Challenges in Pediatric and Adolescent HIV Care. 15th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. February 3-6, 2008. Boston. Abstract 65.

Suplementos de cromo para tratar las anomalías metabólicas y la obesidad abdominal

Es bien sabido que los efectos asociados a la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) sobre el control de la glucosa, la resistencia a la insulina (IR), el metabolismo de los lípidos y la redistribución de la grasa corporal, incluida la obesidad central, podrían incrementar el riesgo de enfermedades cardiovasculares en personas con VIH.

El cromo es un micronutriente esencial cuya deficiencia, según se ha informado, podría causar resistencia a la insulina, hiperglicemia e hiperlipidemia. La insulina, una hormona que regula el metabolismo de las proteínas, grasa y carbohidratos, desempeña un importante papel en los niveles de colesterol y azúcar sanguíneos. Sin embargo, ante la ausencia de cromo biológicamente activo, la insulina no puede realizar su función.

Un equipo de investigadores canadienses quiso investigar el efecto de los suplementos de cromo sobre las anomalías metabólicas y la resistencia a la insulina en personas con VIH. Los resultados del estudio se presentan en esta edición de CROI.

Los investigadores realizaron un ensayo de distribución aleatoria, doble ciego, controlado con placebo en el que participaron 59 personas con VIH con evidencias de redistribución de grasa corporal, niveles de lípidos y glucosa elevados y que tenían resistencia a la insulina según la evaluación del modelo homeostático para la valoración de la resistencia a la insulina (HOMA-IR, en sus siglas en inglés; el índice HOMA se calcula como el producto de las concentraciones de insulina en ayunas (mU/mL) y la glucosa en sangre en ayunas (mmol/L), dividido por 22,5). Para poder participar, los candidatos tenía que tener un índice HOMA >2,5.

Los participantes se distribuyeron para recibir o 400mcg de nicotinato de cromo o placebo durante 16 semanas. Se realizó un análisis sanguíneo en ayunas para controlar la insulina, la glucosa y el perfil lipídico. Se llevó a cabo una valoración de la lipodistrofia a nivel basal y se cálculo la composición corporal por medio de un escáner DEXA (siglas en inglés de absorciometría dual de rayos X). El cumplimiento del tratamiento se evaluó a través del recuento de comprimidos y la tasa fue de un 98,5% en el grupo de cromo y de un 89,7% en el grupo de placebo.

Se realizaron análisis empleando pruebas t para muestras emparejadas con el fin de comparar los resultados anteriores y posteriores al tratamiento con suplementos de cromo (los resultados se expresan en valores medios ± error estándar de la media).    

Un total de 50 personas (47 hombres y 3 mujeres) completaron el estudio, 25 en cada grupo.
Los participantes fueron similares en cuanto a la distribución de sexo, edad (cromo: 46,9 ± 1,4; placebo: 50,9 ± 1,4), índice de masa corporal (cromo: 26,7 ± 0,8; placebo: 26,2 ± 0,6), recuento de CD4 (cromo: 489 ± 55; placebo: 470 ± 48), y puntuación de lipodistrofia (cromo: 8,2 ± 1,4; placebo: 8,3 ± 1,5). La carga viral fue indetectable en un 72,4% de los participantes en el grupo de cromo y un 63% en el grupo de placebo.

Según los datos presentados por el equipo canadiense, los suplementos de cromo dieron como resultado un descenso significativo (valor p<0,05) en los siguientes parámetros:

 

Pre-cromo

Post-cromo

Insulina en sangre (pM/L)

142 ± 18

101 ± 10

Triglicéridos en sangre (mM/L)

2,9 ± 0,4

2,4 ± 0,3

HOMA-IR

6,0 ±  0,9

4,6 ± 0,7

Masa grasa del tronco (kg)

9,9 ± 0,9

9,4 ± 1,0

La glucosa en sangre permaneció invariable.

Estos parámetros se mantuvieron sin cambios para las personas que tomaron placebo:

 

Pre-cromo

Post-cromo

Insulina en sangre (pM/L)

126 ± 20

117 ± 17

Triglicéridos en sangre (mM/L)

2,3 ± 0,2

2,4 ± 0,3

HOMA-IR

5,8 ±  1,1

6,5 ± 2,0

Masa grasa del tronco (kg)

8,9 ± 0,7

8,8 ± 0,8

En sus conclusiones, los investigadores señalan que, según sus resultados, los suplementos de cromo recibidos por los participantes con VIH de su estudio redujeron la resistencia a la insulina, los niveles de triglicéridos en sangre, la masa grasa corporal total, la masa grasa del tronco y elevaron la masa corporal magra. Los efectos del tratamiento con cromo sobre la resistencia a la insulina fueron mucho más pronunciados en personas con un nivel basal de insulina más alto, y los efectos sobre la masa grasa del tronco fueron más notables en personas con redistribución de la grasa corporal. Por estas razones, según los autores, los suplementos de cromo podrían ser beneficiosos para personas en tratamiento antirretroviral con anomalías metabólicas y obesidad abdominal. Y añaden que en la evaluación rutinaria de este tipo de pacientes deberían incluirse dos mediciones tan simples como son los niveles en ayunas de insulina en sangre y la relación cintura/cadera (un marcador de acumulación central de grasa).

Fuente: Elaboración Propia
Rerefencia: Aghdassi E, Salit I, Mohammed S et al. Chromium Supplementation Decreases Insulin Resistance and Trunk Fat. 15th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. February 3-6, 2008. Boston. Abstract 936.

Se asocia por primera vez abacavir y didanosina con aumento del riesgo de infarto

El estudio D:A:D (siglas en inglés de Recopilación de Datos sobre Eventos Adversos de los Fármacos anti-VIH, un estudio de cohorte que agrupa, a su vez, a 11 cohortes) ha presentado un póster cuyos datos han generado, cuando menos, numerosas conversaciones de pasillo por sus inesperados resultados.

Según los datos presentados, abacavir (Ziagen® y coformulado en Kivexa® y Trizivir®), el uso de abacavir podría duplicar el riesgo de infarto en personas con VIH que estén actualmente tomando el fármaco. Además, en el mismo estudio, los investigadores han hallado un incremento del riesgo de infarto asociado con el uso actual de didanosina (ddI, Videx®), pero no con otros medicamentos de la clase de los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido (ITIN), ni siquiera con los análogos de la timidina: zidovudina (AZT, Retrovir®) y estavudina (d4T, Zerit®), de los que se conoce su asociación con dislipidemia (niveles de lípidos elevados) y resistencia a la insulina, ambos factores de riesgo de infarto. Sin embargo, no ha habido ninguna investigación hasta la fecha que muestre que estos compuestos incrementan el riesgo de infarto.

La investigación, por lo general, se ha centrado en el papel de los inhibidores de la proteasa en el riesgo de enfermedad cardiovascular y, como consecuencia de ello, existen pocos datos sobre la posible asociación entre ITIN, los cuales casi siempre se utilizan en las terapias combinadas, e infarto.

Tomando como punto de partida la hipótesis de que AZT y d4T podrían incrementar el riesgo, los investigadores del estudio D:A:D evaluaron a más de 33.000 personas con VIH que habían sido atendidas durante los siete últimos años en centros hospitalarios de Europa, Australia y América del Norte. Con el fin de equilibrar su investigación, el equipo del estudio D:A:D también examinó el riesgo de infarto entre aquellas personas que habían utilizado, o estaban tomando actualmente, abacavir, didanosina y lamivudina, antirretrovirales que no se han relacionado anteriormente con un aumento del riesgo de enfermedades cardiovasculares.

Sorprendentemente, los investigadores observaron un aumento del riesgo de infarto sólo en personas que estaban tomando en la actualidad abacavir y didanosina. El uso de abacavir se asoció con un incremento de un 90% del riesgo de sufrir un infarto, y abacavir, con un 49%.

Según los investigadores, los resultados de análisis adicionales sugieren que el incremento del riesgo con estos dos medicamentos podría darse sólo en personas que están tomando actualmente abacavir o didanosina. No se observó un aumento del riesgo en personas que hubieran tomado en el pasado estos medicamentos, independientemente del tiempo que los hubieran recibido, siempre y cuando los hubieran dejado de tomar, como mínimo, seis meses antes del análisis.

Ni el uso pasado ni presente de zidovudina o estavudina incrementó el riesgo de infarto.

¿Qué implicaciones clínicas podrían tener los resultados de este ensayo? La pregunta está en el aire y, por el momento, sólo hay reacciones. Los investigadores del estudio D:A:D distribuyeron el lunes un comunicado de prensa comentando los datos presentados en CROI y sugieren que estos resultados, por ahora, deberían interpretarse de forma cautelosa e insisten que el efecto de abacavir y didanosina fue más pronunciado en las personas que tenían un alto riesgo cardiovascular subyacente como consecuencia de otros factores.

“En personas que inician abacavir o [didanosina] con un riesgo bajo sobre la base de otros factores”, señala el comunicado de prensa refiriéndose a personas que no cumplen los factores de riesgo tradicionales, es decir, ser joven, no fumar, no tener diabetes o presión sanguínea alta, y niveles elevados de lípidos, “incluso aumentando el bajo riesgo en un 90%, todavía sigue siendo un riesgo absoluto bajo de experimentar un infarto. Sin embargo, en alguien que comienza a tomar estos medicamentos con un alto riesgo de infarto sobre la base de otros factores”, –como por ejemplo fumar, que tiene un riesgo de 2 a 3 veces mayor de provocar infarto–, “que aumente el alto riesgo existente en un 90% implica que el efecto adicional de abacavir o [didanosina] será más importante”.

Durante la discusión del póster, los investigadores no ofrecieron una posible explicación de estos “sorprendentes e inesperados” hallazgos. Por lo que se necesitará investigación adicional que explore la relación entre los infartos y el uso de abacavir o didanosina.

En el comunicado de prensa del estudio D:A:D, los autores señalan que las personas que reciben abacavir o didanosina deberían consultar y calibrar con sus médicos si es apropiado realizar una modificación de su actual régimen antirretroviral.

Entre las reacciones que han provocado los resultados del estudio, algunas son críticas y piden cautela ante su posible interpretación. El activista estadounidense Jules Levin (NATAP) considera que interpretar los datos de un estudio de cohorte no es tarea fácil si se compara con los estudios prospectivos de distribución aleatoria. En éstos, los investigadores distribuyen aleatoriamente a los participantes a uno de los brazos de tratamiento (por ejemplo, en el caso que nos ocupa, un brazo con abacavir y didanosina y otro, con otros nucleósidos) y a continuación, se realiza el seguimiento prospectivo de los pacientes con el fin de observar quiénes desarrollan un determinado acontecimiento (en este caso, infarto de miocardio). Sin embargo, según Jules Levin, en el estudio D:A:D (y en otros estudios de cohorte), los investigadores evalúan de forma retrospectiva, y, cuando analizan sus hallazgos, es más difícil ajustar por factores de confusión que en los estudios aleatorizados prospectivos.

Sea como fuere, el estudio D:A:D ha presentado los datos de su análisis. Todavía es pronto para que cunda el pánico. Habrá que esperar los próximos análisis e interpretaciones de los resultados que permitan tanto a médicos como a personas con VIH que están tomando actualmente estos medicamentos, tomar las decisiones más adecuadas sobre cómo manejar el potencial riesgo de infarto y otras enfermedades cardiovasculares asociadas al tratamiento antirretroviral. Mientras tanto, cautela.

Fuente: Elaboración propia / NATAP / Aidsmeds
Referencia: Sabin C, Worm S, Weber R, et al. do Thymidine Analogues, Abacavir, Didanosine and Lamivudine Contribute to the Risk of Myocardial Infarction? The D:A:D Study. 15th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. February 3-6, 2008. Boston. Abstract 957c.

Episodios intermitentes de carga viral

El objetivo principal del tratamiento antirretroviral es reducir los niveles de carga viral hasta niveles indetectables, es decir, por debajo de las 50 copias/mL. Sin embargo, en un grupo de personas con VIH que toman tratamiento antirretroviral y han conseguido la indetectabilidad viral, en ocasiones se producen rebotes intermitentes de la carga viral plasmática. Algunos estudios han asociado estos episodios de viremia detectable con la replicación viral que se produce en los reservorios celulares y con la emergencia de resistencia a los fármacos.

Un equipo de investigadores españoles del Hospital Carlos III de Madrid (España)  quiso determinar, en cambio, si estos rebotes virales podrían deberse a períodos de exposición subóptima a la medicación antirretroviral. Para tal fin, el equipo identificó a todas las personas con VIH atendidas en su centro que experimentaron rebotes de la carga viral entre diciembre de 2005 y enero de 2007. Todos estaban tomando terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) y, cada tres meses, tenían un control de la infección.

Los investigadores definieron los rebotes virales como episodios de ARN del VIH en plasma entre 51 y 500 copias/mL precedidos y seguidos de carga viral indetectable sin cambiar los medicamentos antirretrovirales. Se seleccionó un grupo de comparación de personas con carga viral indetectable sostenida que estaban tomando TARGA durante el mismo período de tiempo. En el momento que se produjeron los rebotes virales, se midieron las concentraciones valle (Cmin) en plasma  de efavirenz (EFV, Sustiva®), nevirapina (NVP, Viramune®), lopinavir (LPV, Kaletra®) y atazanavir (ATV, Reyataz®).

El equipo español analizó un total de 272 personas con VIH, 84 casos y 188 controles. Las principales características demográficas no difirieron entre los grupos. En el grupo de personas que experimentaron rebotes virales, 13 estaban tomando ATV, 25 LPV, 20 NVP y 27 EFV. En el grupo control, 30 personas tomaban ATV, 61 LPV, 41 NVP y 56 EFV. No se halló ninguna relación significativa con los medicamentos específicos.

El porcentaje de niveles subterapéuticos de los fármacos en plasma fue más alto en las personas que experimentaron rebotes virológicos que en las que no (49% frente a 17%, p<0,01). Los resultados se muestran en la tabla siguiente:

 

Grupo con rebotes virales

Grupo control

Valor P

ATV

46,2%

13%

p=0,044

LPV

64%

31%

p<0,01

NVP

26%

10%

p=0,126

EFV

15%

7%

p=0,428

En sus conclusiones, los investigadores señalan que, en su estudio, las personas con carga viral indetectable que están tomando TARGA y experimentan rebotes virales muestran concentraciones subóptimas de los fármacos antirretrovirales con más frecuencia que las personas con carga viral sostenida. En su opinión, este hallazgo es relevante respecto a las decisiones que se puedan tomar sobre el manejo práctico del rebote de niveles bajos de carga viral cuando se toma TARGA. Además, proporciona un mejor conocimiento sobre la replicación viral residual en personas con VIH que toman TARGA.

Fuente: Elaboración propia.
Referencia: Fiorante S, Rodríguez Novoa, S, García Gascó, P, et al. Association between Blips and Subtherapeutic Antiretroviral Plasma Levels. The D:A:D Study. 15th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. February 3-6, 2008. Boston. Abstract 772.

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