Riesgo de infarto con abacavir y didanosina

Pedro Pérez
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Un estudio levanta la polémica al asociar el uso de estos análogos de nucleósido con el infarto de miocardio

En la XV Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI), celebrada el pasado mes de febrero en Boston (EE UU), se presentó un póster del estudio D:A:D (siglas en inglés de recopilación de datos sobre efectos adversos de los fármacos anti-VIH) que arrojó unos resultados sorprendentes. Según este gran estudio observacional y prospectivo, realizado con más de 33.000 pacientes con VIH repartidos en 11 cohortes en Europa, Australia y EE UU, el uso reciente de abacavir (Ziagen®, y coformulado en Kivexa® y Trizivir®) y didanosina (ddI, Videx®) está asociado con un mayor riesgo de infarto (véase La Noticia del Día 05/02/08).

Dentro de la clase de los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido (ITIN), los dos análogos de la timidina, la estavudina (d4T, Zerit®) y la zidovudina (AZT, Retrovir®), están asociados a dislipidemia y resistencia a la insulina, ambos factores de riesgo de infarto de miocardio (IM). Sin embargo, a diferencia de lo que sucede con los inhibidores de la proteasa (IP), apenas se ha investigado acerca de la relación entre estavudina y zidovudina y la incidencia de enfermedad cardiovascular. Por este motivo, el estudio presentado en la CROI tenía como objetivo primordial explorar la relación entre estos dos fármacos y el riesgo de infarto.

Como los IP suelen prescribirse en combinación con ITIN, se realizaron en este estudio los mismos análisis para otros fármacos de esta clase (abacavir, didanosina –ddI– y lamivudina –3TC, Epivir®–), para los cuales había suficiente exposición en la cohorte D:A:D. En cambio, no se incluyeron los fármacos emtricitabina (FTC, Emtriva®) ni tenofovir (TDF, Viread®), ya que, por su introducción posterior en el mercado, no se disponía de datos suficientes sobre ellos.

Durante el estudio, se realizó un seguimiento prospectivo equivalente a 157.912 persona-años y 517 pacientes sufrieron un infarto. Tras analizar los resultados, los investigadores concluyeron que “el uso de análogos de la timidina [y de lamivudina] no se asocia con un mayor riesgo de infarto de miocardio”; sin embargo, “inesperadamente, el uso reciente (definido como empleo actual o dentro de los últimos seis meses) de abacavir y ddI se asocia con un aumento del riesgo [relativo] de infarto de un 90% y un 49%, respectivamente”. Este riesgo –cuya explicación biológica se desconoce– es reversible, independiente del tiempo de uso y más acusado en pacientes con riesgo cardiovascular subyacente.

Ante la alarma que la difusión del estudio ha originado, el Comité Directivo del D:A:D ha emitido un comunicado de prensa para contextualizar los resultados del estudio y disipar las posibles dudas de los usuarios de abacavir y ddI.

En primer lugar, se recuerda que se trata de un estudio observacional, no de un ensayo clínico de distribución aleatoria, por lo que resulta imposible excluir por completo un sesgo en los análisis.

El comunicado también subraya que “las implicaciones clínicas… del estudio deben tener en cuenta el riesgo cardiovascular subyacente de cada paciente”, y relativiza el supuesto aumento del riesgo al señalar que fumar es un factor de riesgo superior al de tomar abacavir.

De igual modo, el Comité aclara que el aumento del 90% del riesgo de infarto es relativo, esto es: se trata de un aumento con respecto a alguien que no tome este fármaco. Sin embargo, el riesgo real o absoluto de IM en la cohorte D:A:D en su conjunto es todavía bajo: un paciente de cada 64 (aproximadamente un 1,6%) en 5 años.

No obstante, también es preciso advertir, una vez más, que el riesgo real que cada uno afronta al tomar abacavir o ddI depende de su historia médica; es decir, si el riesgo subyacente (el que se deriva de otros factores) de padecer un IM es muy bajo, añadir a ese riesgo un 90% no significa gran cosa. Pero si el riesgo subyacente es ya de por sí alto o muy alto, entonces la cosa cambia de forma sustancial.

GlaxoSmithKline (GSK) y Bristol Myers Squibb (BMS), responsables, respectivamente, de abacavir y de ddI, han hecho públicos sendos comunicados en los que afirman que, tras revisar sus propios estudios sobre sus fármacos, no han encontrado ningún aumento del riesgo de IM. Sin embargo, la Agencia de la Alimentación y el Medicamento de EE UU (FDA, en sus siglas en inglés) considera estos estudios como “no concluyentes”.

La FDA y la Agencia Europea del Medicamento (EMEA, en sus siglas en inglés) han emitido sendos comunicados a propósito del estudio D:A:D en los que señalan que están examinando los datos disponibles y que aún es pronto para pronunciarse sobre el fondo de la cuestión. La FDA considera, además, que los análisis de D:A:D son “incompletos”, al no evaluar el riesgo de infarto de miocardio con tenofovir y emtricitabina, otros dos fármacos de la clase de los ITIN. En cuanto a los análisis de GSK y BMS sobre abacavir y ddI, la FDA los considera “no concluyentes”.

Por su parte, en la línea de las recomendaciones de la FDA y la EMEA, la Agencia Española del Medicamento (AGEMED) recomienda a los pacientes consultar cualquier duda con su médico, y a los facultativos que prescriban abacavir o ddI: “controlar o minimizar los diferentes factores de riesgo conocidos de sufrir un infarto”.

Por último, el borrador de las directrices para el tratamiento del virus de la inmunodeficiencia humana de la Asociación Británica del VIH (BHIVA, en sus siglas en inglés) recomienda Truvada® (tenofovir y FTC) como combinación preferida de primera línea y relega Kivexa® a la posición de alternativa. Asimismo, se hace eco del estudio D:A:D y, si bien reconoce que se requieren más análisis, aconseja tener precaución a la hora de elegir “Kivexa® en pacientes con un elevado riesgo de enfermedad cardiovascular”.

En resumen, hasta que no se confirmen los resultados del estudio D:A:D, hay que ser cautelosos. Entre tanto, si una persona recibe abacavir o ddI y presenta un alto riesgo cardiovascular subyacente (alto nivel de colesterol, hiperlipemia, hipertensión, diabetes, tabaquismo, historial familiar de enfermedad cardiovascular, etc.), debería consultar y valorar con su médico qué decisión tomar para reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular. En cualquier caso, bajo ningún concepto es aconsejable interrumpir la medicación sin consultar previamente con el médico.

Fuente: Hivandhepatitis.com / thebody.com / Elaboración propia.
Referencias: Sabin C, Worm S, Weber R, et al, and the D:A:D Study Group. Do thymidine analogues, abacavir, didanosine and lamivudine contribute to the risk of myocardial infarction? The D:A:D study. In: Program and abstracts of the 15th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 3-6, 2008; Boston, Mass. Abstract 957c.

The D:A:D Steering Committee. Position statement on recent use
of abacavir and didanosine, but not of thymidine analogues, is associated with risk of myocardial infarction. Copenhaghen HIV Programme. February 4, 2008.

.
D:A:D study group. Use of nucleoside reverse transcriptase inhibitors and risk of myocardial infarction in HIV-infected patients enrolled in the D:A:D study: a multi-cohort collaboration. The Lancet. Published online 2nd April 2008.

Stein JH and Currier JS. Risk of myocardial infarction and nucleoside analogues. The Lancet. Published online 2nd April 2008.

Abacavir and the potential risk of myocardial infarction. Correspondence
The Lancet Early Online Publication, 2 April 2008.

GSK says its abacavir trials show no heart attack risk
Adam Legge, Wednesday, April 02, 2008.

Comunicado de la EMEA: Further data needed to determine risk of heart attack with abacavir. April 2 2008. www.emea.europa.eu.
 
Early Communication about an Ongoing Safety. Review of Ziagen (Abacavir) and Videx (Didanosine). US Food and Drug Administration.

Community Statement: GSK Statement in Response to DAD Data on Abacavir
S Marc Meachem, Product Communications, GlaxoSmithKline. March 27, 2008.

BHIVA guidelines for the treatment of HIV-infected adults with antiretroviral therapy 2008.

Comunicación sobre riesgos de medicamentos para profesionales sanitarios. Nota informativa. Agencia Española del Medicamento 03/04/08.

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