Ahorro de nucleósidos y aparición de resistencias

Joan Tallada
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El estudio ACTG 5142 (una comparación de tres brazos: efavirenz más dos ITIN, lopinavir/r más dos ITIN, y efavirenz más lopinavir/r sin ITIN) parece una fuente inagotable de sorpresas. Primero en la Conferencia Internacional de Toronto en la que se presentaron datos de eficacia que favorecían a efavirenz sobre lopinavir, luego en la CROI con resultados sobre lipoatrofia que al contrario situaban mejor a lopinavir que a efavirenz, y ahora en el XVI Taller Internacional de Resistencias Farmacológicas del VIH que se celebró a mediados de junio en Barbados, con cifras sobre resistencias que parecen perjudicar el brazo de ahorro de nucleósidos. (Para información de los antecedentes, véanse La Noticia del Día 04/09/06, 27/02/07, 12/03/07 y 15/05/07).

Según un informe de Mark Mascolini para NATAP, una presentación del ACTG 5142 en Barbados sugiere que la combinación de efavirenz más lopinavir (potenciado éste con ritonavir) conlleva mayores riesgos de desarrollo de resistencias que cualquiera de los otros brazos del ensayo: lopinavir/r más dos nucleósidos y efavirenz más dos nucleósidos.

Cuando se presentó el ACTG 5142 en Toronto, los investigadores dijeron que la ventaja de efavirenz más dos nucleósidos frente a lopinavir/r más dos nucleósidos en términos de eficacia a las 96 semanas podría explicarse porque el tiempo hasta el fracaso virológico con este último régimen es más corto que con el primero. Ahora en el Taller de Resistencias, Richard Haubrich ha presentado más detalles con un seguimiento de hasta 112 semanas.

El total de personas inscritas en este estudio fue de 753, sin experiencia previa en tratamiento, con una mediana de recuentos de CD4 de 191 y una mediana de carga viral de 4,8 log. Los nucleósidos empleados fueron lamivudina con o bien zidovudina o estavudina o tenofovir.

Manteniendo la definición de fracaso virológico como cualquier rebote en la carga viral o una carga superior a 200 copias tras la semana 32, Haubrich explicó que los datos acumulados confirman la superioridad de la eficacia efavirenz sobre lopinavir/r, en ambos casos combinados con dos nucleósidos.

En el análisis de resistencias, al menos una mutación importante emergió significativamente con más frecuencia en quienes tomaban el régimen de efavirenz más lopinavir/r (16%) que entre quienes tomaban efavirenz más dos ITIN (9%) o lopinavir/r más dos ITIN (6%). Cuando los autores limitaron el análisis a los participantes a los que se practicó prueba genotípica de resistencia y hubo fracaso virológico, el índice de una sola mutación importante fue incluso más desfavorable a efavirenz más lopinavir/r (70%) en comparación con las terapias triples estándares que incluyen nucleósidos más efavirenz (48%) o bien lopinavir/r (21%). En este mismo análisis, lopinavir/r más dos ITIN presentó significativamente menos mutaciones importantes que efavirenz más dos ITIN.

La combinación de ahorro de nucleósidos también quedó menos favorecida cuando se comparó el número de mutaciones no nucleósidas derivadas de este régimen (66%) con el número de mutaciones después del fracaso de la terapia estándar de efavirenz más ITIN (44%). Con todo, este brazo de efavirenz con dos nucleósidos mostró el mayor riesgo al compararse con los índices de resistencias a dos clases tras el fracaso o bien los índices en los que emergía la mutación K65R. (En este análisis, resistencia a dos clases se definía como tener al menos una mutación a cualquier fármaco de la clase, no resistencia a cada fármaco en la clase).

Haubrich también explicó que con lopinavir/r más ITIN se había observado una tendencia a menos mutaciones de nucleósidos de cualquier tipo (19%) que con efavirenz más dos ITIN (30%), aunque sin significación estadística (p=0,19). La mutación M184V y las mutaciones a los análogos de la timidina emergieron con frecuencias parecidas con efavirenz más nucleósidos y con lopinavir/r más nucleósidos: un 17% entre quienes experimentaron fracaso virológico y dispusieron de genotipado.

La razón por la que las mutaciones no nucleósidas afloraban mucho más frecuentemente con el fracaso de efavirenz más lopinavir/r que con efavirenz más dos nucleósidos no queda clara. Haubrich insistió en que las averiguaciones del equipo investigador descartaron definitivamente la posibilidad de diferencias de adhesión entre los tres grupos. Su conjetura es que tal vez, pese al ajuste de dosis del inhibidor de la proteasa en el brazo sin nucleósidos, los niveles de efavirenz podrían haber sido menores que en el grupo con efavirenz más dos nucleósidos.

Sea cual sea la interpretación, estos resultados invitan a la precaución respecto al uso de regímenes que no incluyan nucleósidos en su combinación. De hecho, datos también presentados en Barbados sobre el estudio MONARK 1 de uso de lopinavir/r en monoterapia en comparación con lopinavir/r más zidovudina y lamivudina mostraron un mayor riesgo de emergencia de resistencias cuando el inhibidor de la proteasa potenciado por ritonavir se daba sin acompañarlo de nucleósidos.

Fuente: NATAP / Elaboración propia
Referencias:  Haubrich RH et al. Drug resistance at virological failure in a randomized, Phase III trial of NRTI-, PI- and NNRTI-sparing regimens for initial treatment of HIV-1 infection (ACTG 5142). Antiviral Therapy 2007;12:S66. Abstract 57.
Delaugerre Cet al. Protease gene mutations in a trial comparing first-line lopinavir/ritonavir monotherapy to lopinavir/ritonavir + zidovudine/lamivudine (MONARK Trial). Antiviral Therapy. 2007;12:S84. Abstract 75.

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