La velocidad de descenso de la carga viral es un signo de un régimen antirretroviral más eficaz

Derek Thaczuk

Un subestudio de un gran ensayo clínico ha mostrado que la carga viral descendió con más rapidez en el caso de personas tratadas con AZT, 3TC y efavirenz (Sustiva) que en el de las tratadas con AZT, 3TC y abacavir (Ziagen). El descenso más rápido de la carga viral se correspondió con la mejor respuesta virológica en el grupo de efavirenz, lo que lleva a sugerir que las medidas de descenso de la carga viral podrían ser un factor de predicción temprano de la respuesta a más largo plazo en ensayos clínicos.

La terapia antirretroviral exitosa detiene casi por completo la producción de nuevos virus en personas infectadas. Las restantes células infectadas latentes resultan en una carga viral mesurable inicialmente, que desciende a medida que las células infectadas por VIH van muriendo. Se producen distintas fases de descenso (o “decaimiento”) de la carga viral al morir las células a distintas velocidades.

Se produce una primera y rápida fase de descenso (que se prolonga entre siete y diez días tras el inicio de terapia) al ir muriendo las células de corta vida, como las células CD4 activadas. Una segunda fase, correspondiente a las células infectadas de vida más prolongada, muestra un descenso más lento y se alarga durante varios meses. Finalmente, quedando sólo células durmientes con infección latente, la carga viral sigue disminuyendo a un ritmo muy lento (si la terapia antirretroviral sigue suprimiendo la producción de VIH).

El conocido ensayo clínico ACTG A5095 comparó tres regímenes de tratamiento: AZT/3TC/efavirenz, AZT/3TC/abacavir y un régimen de cuatro fármacos con AZT/3TC/abacavir/efavirenz. A5095 estableció la superioridad del régimen que contenía efavirenz frente al régimen triple de nucleósidos con abacavir (Gulick 2004; Gulick 2006). Un subestudio (A5166s) del A5095 examinó los ritmos a los que la carga viral disminuía (decaía) entre las personas en los distintos brazos de tratamiento: los resultados fueron publicados el 15 de abril en Journal of Infectious Diseases.

Este subestudio contó con 64 pacientes sin experiencia en tratamiento en el ensayo ACTG A5095 (42% de raza negra, 30% de origen hispano y 25% de raza blanca; la mediana del recuento de CD4 al inicio fue de 261 células/mm3 y la carga viral 4,7 log10 copias/ml). En general, la primera fase del descenso de carga viral fue más rápido en el caso de aquellas personas que tomaban el régimen de tres fármacos con efavirenz que en el de las que tomaban la combinación triple de nucleósidos. Las medidas de carga viral en este subestudio fueron tomadas antes de la entrada en el estudio y en el momento de hacerlo y después a los días 2, 7, 10 y a las semanas 2, 4 y 8 (empleando el Ensayo HIV-1 Monitor de Roche).

La carga viral disminuyó a un ritmo más rápido en el grupo de efavirenz (EFV) que en el de abacavir (ABC) tanto en la primera fase como en la segunda. Los resultados del grupo de cuatro fármacos fueron intermedios. El descenso de la carga viral fue modelado mediante una curva con dos fases exponenciales suaves (“biexponencial”). Las tasas de descenso se estimaron ajustando los datos observados a la curva. (En el modelo, la carga viral disminuye en un porcentaje diario fijo para cada fase: esto también arroja una cifra de “vida media”, o tiempo que tarda en desparecer la mitad de la población de células existentes.) Esto resultó en las siguientes estimaciones:

 

AZT/3TC/EFV

AZT/3TC/ABC/EFV

AZT/3TC/ABC

 

N = 18 (11 hombres, 7 mujeres)

N = 21 (14 hombres,
7 mujeres)

N = 25 (13 hombres, 12 mujeres)

Estimaciones de la primera fase

Tasa de descenso = 0,67/día
Vida media = 1,03 días

Tasa de descenso = 0,59/día
Vida media = 1,17 días

Tasa de descenso = 0,56/día
Vida media = 1,25 días

Estimaciones de la segunda fase

Tasa de descenso = 0,055/día
Vida media = 12,6 días

Tasa de descenso = 0,047/día
Vida media = 14,9 días

Tasa de descenso = 0,040/día
Vida media = 17,2 días
 

(p=0,02 para la primera fase y p=0,09 para la segunda, para las diferencias entre los grupos ABC y EFV. Las diferencias entre el grupo de cuatro fármacos y los otros dos grupos no fueron estadísticamente significativas.)

Se aplicó también otro método de modelado alternativo, resultando en valores absolutos ligeramente diferentes, pero con diferencias similares entre los brazos de tratamiento. Además, aunque se sabe que las mujeres por lo general muestran cargas virales inferiores a la de los hombres, no se observaron diferencias en las tasas de descenso de la carga viral entre hombres y mujeres.

El grupo de investigadores concluyó que “la tasa de descenso más lenta… entre las personas que reciben el régimen triple de nucleósidos sugiere que este régimen resultó en una menor inhibición completa de la replicación del VIH-1, en comparación con un régimen basado en efavirenz. Una comparación de la mediana de las tasas de descenso… sugiere que el régimen triple de nucleósidos tuvo una eficacia ~83% de la del régimen triple con efavirenz a la hora de interrumpir la producción de viriones infecciosos”. De forma similar, “una falta de diferencia en el descenso viral entre los regímenes de tres y cuatro fármacos basados en efavirenz tuvo también su paralelismo en la falta de diferencias [clínicas] a lo largo de los tres años de seguimiento”.

En un artículo editorial en el mismo número, Martin Markowitz y Alan Perelson señalan que las diferencias en las tasas de descenso de la carga viral detectadas de forma muy temprana en este estudio predijeron de forma precisa los resultados virológicos a más largo plazo de los tratamientos en el ensayo clínico. Dado que tales “diferencias reales en la actividad antiviral pueden discernirse” mediante un seguimiento de estas dinámicas virales, sugieren que un análisis temprano de dichos datos podría “prevenir la indeseada prolongación de brazos de tratamiento inferiores”. El artículo editorial señala que “el éxito del tratamiento a largo plazo no fue predicho” por estos cambios tempranos, ya que la adhesión, la tolerabilidad “y quizás otros factores adicionales” influyen en los resultados clínicos a largo plazo.

Los hallazgos del estudio ACTG A5095 se han visto respaldados por un reciente análisis del estudio ACTG 5142, que comparó regímenes basados en efavirenz o Kaletra con una combinación sin ITIN de Kaletra y efavirenz.

Ese estudio descubrió que la carga viral al día 7 estaba significativamente relacionada con el resultado virológico a la semana 48. La vida media del decaimiento viral de la Fase I fue significativamente más corto para efavirenz que para Kaletra (1,1 frente a 1,3 días; p=0,03).

Referencias: Haubrich R et al. Initial viral decay to assess the relative antiretroviral potency of PI-, NNRTI-, and NRTI-sparing regimens for first line therapy of HIV-1 infection: ACTG 5160s (sub-study of A5142). Fourteenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Los Angeles, abstract 137, 2007.

Kuritzkes DR et al. Plasma HIV-1 RNA dynamics in antiretroviral-naive subjects receiving either triple-nucleoside or efavirenz-containing regimens: ACTG A5166s. J Inf Dis 195: 1169-1176, 2007.

Markowitz M and Perelson AS. HIV-1 viral dynamics studies in the setting of clinical trials—a window of opportunity. J Inf Dis 195: 1087-1088, 2007.

Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).

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