CROI: Decepción respecto al efecto de glitazonas, metformina y testosterona sobre los cambios de grasa corporal

Edwin J. Bernard

¿Es mejor pioglitazona que rosiglitazona para recuperar la pérdida de grasa?

A pesar de que las causas exactas de la lipoatrofia (pérdida de grasa) en personas con VIH que toman antirretrovirales aún siguen siendo investigadas, existe un acuerdo cada vez mayor en que los análogos de timidina, d4T (estavudina, Zerit) y AZT (zidovudina, Retrovir) contribuyen en gran medida.
 
La recuperación de grasa como resultado de cambiar de d4T o AZT a abacavir (Ziagen) o tenofovir (Viread) se produce de forma lenta y a menudo imperceptible, y la experiencia con rosiglitazona ha sido variada; en un gran estudio doble ciego controlado con placebo no se descubrió ningún impacto sobre la pérdida de grasa, a pesar de que un estudio más pequeño doble ciego no controlado con placebo realizado más recientemente sugiere que sí existe algún efecto.
 
Sin embargo, rosiglitazona tiene un efecto adverso sobre los niveles de lípidos, e investigadores de la Agencia Francesa para la Investigación del SIDA (ANRS en sus siglas en inglés) informaron de su estudio doble ciego controlado con placebo en el que se examinó pioglitazona, que tiene un perfil de lípidos distinto, en un grupo de personas con VIH con mucha experiencia en tratamientos (82% hombres, mediana de 7,7 años de terapia antirretroviral previa, 89% expuesto a d4T durante una mediana de 3,2 años, 28% aún tomaba d4T al inicio) con lipoatrofia declarada por ellos mismos y confirmada mediante un examen médico. Todos habían tomado el mismo régimen antirretroviral durante al menos seis meses, tenían niveles de ARN del VIH en plasma inferiores a 400 copias/mL y niveles de células CD4 por encima de 200 células/mm3.
 
A un total de 130 participantes se les asignó de forma aleatoria una dosis de 30mg de pioglitazona una vez al día o placebo durante 48 semanas, aunque sólo 199 pacientes habían realizado escáneres DEXA (absorciometría dual de rayos X) al inicio y a la semana 48. El estudio tenía una capacidad del 80% para detectar su criterio de medición principal primario, un cambio de 325g de grasa en las extremidades entre los dos grupos a la semana 48 mediante un análisis tipo “intención de tratar” (un grado de recuperación de grasa bastante modesto).
 
Willy Rozenbaum, de los hospitales Tenon y Saint Louis de París (Francia), durante la presentación señaló que al inicio la mediana de masa grasa en las extremidades de los participantes del estudio era de unos escasos 2,9kg. La grasa de las extremidades en la población general ronda los 8kg. Tras 48 semanas hubo una diferencia significativa de +330g de masa grasa en las extremidades en el grupo de pioglitazona frente al grupo placebo (p=0,051).
 
Cuando se analizaron los datos en función del uso actual de d4T, pioglitazona aumentó de forma significativa la grasa de las extremidades de las 94 personas que no tomaban d4T (una diferencia entre grupos de +400g; p=0,013), pero no aumentó significativamente la grasa de las extremidades de las 36 personas que estaban tomando actualmente d4T (+110g; p=0,404).
 
En el grupo de pioglitazona también se observaron mejoras significativas en la circunferencia de muslos  (+1,4cm frente a 0,2cm; p=0,017) y grosor de la piel en tríceps (+0,9 frente a 0,4mm; p=0,047). El único efecto observado sobre los lípidos fue una mejora del nivel de colesterol HDL (colesterol “bueno”), que aumentó en el grupo de pioglitazona (+0,08mmol/L frente a –0,08; p=0,005) comparado con el grupo de placebo.
 
El doctor Rozenbaum señaló que a pesar de que pioglitazona cumplió el criterio de medición principal primario del estudio, y fue bien tolerada, “los pacientes no percibieron ninguna mejora”. El doctor concluyó que los resultados del estudio apoyan el uso de pioglitazona para tratar la lipoatrofia relacionada con el VIH, pero sugirió que dado que “no se observó ningún efecto en las personas expuestas a d4T durante el estudio” debería combinarse con un cambio a otros fármacos que no sean análogos de timidina. Añadió que más estudios con dosis más altas y mayores periodos de seguimiento podrían arrojar resultados perceptibles para los pacientes.

Metformina, con y sin rosiglitazona, no tiene efecto sobre la acumulación central de grasa

Dos diferentes estudios de EE UU no consiguieron demostrar que metformina (sola o con rosiglitazona) reduce la acumulación de grasa en la zona central relacionada con la lipodistrofia en personas con VIH con o sin resistencia a la insulina.
 
Un grupo de investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad Tufts en Boston (EE UU), asignó de forma aleatoria, al estilo doble ciego, o bien 1500mg de metformina al día, o bien placebo, a 48 personas con VIH con niveles de tolerancia a la glucosa normales  (56% hombres; mediana de edad 42 años; 69% de raza caucásica), pero con un autodeclarado aumento de grasa en la zona abdominal y de la relación cintura/cadera. El criterio de medición principal primario fue un cambio de la grasa visceral determinada mediante DEXA tras 24 semanas.

Rakhi Kohli, durante la presentación, informó de que no se produjo un cambio significativo en la grasa visceral tras 24 semanas de metformina frente a placebo (-22,2 frente a –3,85 cm2, p=0,17). Tampoco se observaron cambios en otros parámetros metabólicos o de lípidos.

Sin embargo, a pesar de que los investigadores descubrieron que el uso de metformina estaba significativamente relacionado con una disminución de la masa grasa en las extremidades comparado con placebo (-686g frente a 161,0g, p=0,03), esta reducción de la grasa de las extremidades se hizo menos significativa tras ajustar para edad, altura y masa grasa en las extremidades al inicio (-614,0 frente a 95,3g, p=0,12). Aun así, los participantes que recibieron metformina perdieron peso durante el estudio, produciéndose una reducción significativa del índice de masa corporal (IMC) pasando de una media de 27,3 a una de 25,7.
 
El doctor Kohli concluyó reiterando que su estudio no consiguió mostrar un beneficio de metformina sobre la redistribución de grasa o dislipidemia en personas con VIH con lipodistrofia y una tolerancia normal a la glucosa, y advirtió de que “la metformina debería emplearse con precaución para tratar lipodistrofia relacionada con el VIH, y si se emplea, debería reservarse a personas con una tolerancia a la glucosa disminuida y grasa subcutánea adecuada”.
 
Un segundo estudio, ACTG 5082, con 105 personas que mostraban algún indicio de resistencia a insulina al inicio, también descubrió que metformina sola, o en combinación con rosiglitazona, no tenía ningún impacto sobre la grasa abdominal visceral. Este estudio empleó dosis más altas de metformina (1.000mg dos veces al día) y doce de las 26 personas asignadas de forma aleatoria al brazo del estudio de metformina solo abandonaron debido a efectos secundarios (principalmente diarrea) antes de que el estudio finalizara a las 16 semanas.
 
Kathleen Mulligan de la Universidad de California, San Francisco (EE UU), durante su presentación, admitió que sus resultados pueden haberse visto afectados por significativas reducciones de dosis y abandonos en el brazo de metformina. Sin embargo, sólo cuatro de las 25 personas que recibían metformina y rosiglitazona abandonaron prematuramente.
 
El estudio, que empleó dosis más bajas de rosiglitazona (4mg una vez al día) que en otros estudios anteriores, concluyó que ni metformina sola ni en combinación con rosiglitazona, tenían ningún efecto sobre la grasa visceral abdominal o subcutánea tras 16 semanas.
 
Es de destacar, concluyó la doctora Mulligan, que un criterio de medición principal secundario del estudio descubrió que rosiglitazona aumentó la grasa en piernas comparada con placebo, “lo que proporciona un indicio adicional de que rosiglitazona puede aumentar la grasa subcutánea en algunas personas”.

¿Reposición de testosterona para la acumulación central de grasa?

Un tercer estudio estadounidense, ACTG 5079, examinó los efectos de un gel de  testosterona al 1% extendido sobre la piel, proporcionando 10g de testosterona al día en hombres que sufren un moderado hipogonadismo. El criterio de medición principal de estudio doble ciego de reparto aleatorio era determinar si la reposición de testosterona reduciría la grasa visceral abdominal determinada mediante un escáner TC (tomografía computerizada).
 
Se inscribió un total de 88 hombres que recibían una terapia antirretroviral estable con un nivel de ARN del VIH <10,000 copias/mL, y a la mitad de ellos se les dio un gel activo, mientras que los otros 44 recibieron un gel con placebo, durante 24 semanas.
 
Cecilia Shikuma, de la Universidad de Hawaii (EE UU), en su presentación señaló que el gel era “muy bien tolerado”, pero que a 24 semanas, la mediana del porcentaje de cambio de grasa visceral no se diferenció de forma significativa entre ambos grupos (testosterona 0,3%; placebo 3,1%; p=0,76).
 
No obstante, señaló que los hombres que recibieron testosterona perdieron cantidades significativas de grasa subcutánea (-7,2% frente a 8,1%; p<0,001) y abdominal total (-1,5% frente a 4,3%; p=0,04) comparado con el grupo placebo, y que la reposición de testosterona también estuvo relacionada con disminuciones de la masa grasa total en cuerpo, tronco y extremidades comparado con el grupo placebo (para todo p<0,001).
 
Como era de esperar, la masa corporal magra, determinada mediante DEXA, aumentó en los hombres tratados con testosterona, frente a los tratados con placebo (1,3% frente a –0,3; p=0,02).
 
Durante el turno de preguntas, la doctora Shikuma admitió que la pérdida de grasa subcutánea, especialmente en extremidades, puede significar que la reposición de testosterona es problemática para personas que sufren tanto lipoatrofia como acumulación de grasa en la zona central. Sin embargo, afirmó que esto debe valorarse junto con las mejoras observadas en la masa corporal magra y en la calidad de vida en general.

Referencias: Mulligan K et al. Effects of metformin and rosiglitazone on body composition in HIV-infected patients with hyperinsulinaemia and elevated waist/hip ratio: a randomized, placebo-controlled trial ACTG 5082. Thirteenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, abstract 147, 2006.
 
Kohli R et al. A randomized placebo-controlled trial of metformin for the treatment of HIV lipodystrophy. Thirteenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, abstract 148, 2006.
 
Shikuma C et al. Effects of physiologic testosterone supplementation on fat mass and distribution in HIV-infected men with abdominal obesity: ACTG 5079. Thirteenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, abstract 149, 2006.
 
Slamal L et al. Effect of pioglitazone on HIV-1 related lipoatrophy: a randomized double-blind placebo-controlled trial (ANRS 113) with 130 patients. Thirteenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, abstract 151LB, 2006.
 
Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).

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