LMP provoca problemas de reconstitución inmunológica al iniciar ARV

Theo Smart

SIRI es una respuesta inmunológica inflamatoria retrasada, pero potente que puede desarrollarse después del inicio de la terapia antirretroviral (TAR) y que puede "desenmascarar" infecciones subclínicas anteriores. (Para obtener más información sobre LMP, véase el artículo relacionados [en inglés] http://www.aidsmap.com/en/news/13C290A1-BABE-427D-A606-69570BB76A83.asp.)

Según investigaciones patológicas intensivas presentadas por la doctora Françoise Gray de la universidad de París (Francia) y la doctora Avindra Nath de la Universidad Johns Hopkins de Baltimore, Maryland (EE UU), los mecanismos que provocan LMP-SIRI pueden ser algo diferentes de los observados en la LMP clásica, en donde se cree que el daño se debe principalmente al propio virus JC (VJC). En el caso de LMP-SIRI, la mayor parte del daño parece ser debido al sistema inmunológico.

Por ejemplo, según la doctora Gray, las biopsias cerebrales de pacientes con LMP-SIRI progresiva demostraron la existencia de una inflamación masiva con infiltración de macrófagos y linfocitos CD8.

En algunos casos, esta respuesta inmunológica había borrado completamente cualquier indicio de infección activa por VJC, pero las células inmunológicas seguían reaccionando, quizás a antígenos latentes o a partículas infecciosas inactivas.

La doctora Nath presentó indicios del examen de un paciente con SIRI que sugería que un subconjunto de células CD8 de memoria no sólo estaba provocando una desmielinización, sino que también era testigo de un daño a las neuronas, probablemente debido a la liberación de un producto químico neurotóxico denominado granzima B, que provoca  la apoptosis neuronal.

Las diferencias entre la LMP-SIRI y la LMP clásica a menudo son detectables mediante imágenes de Resonancia Magnética (IRM). "En el caso de LMP en SIRI, la IRM podría mostrar una mejora de contraste generalmente en la periferia de las lesiones", afirmó la doctora Simonetta Gerevini también del instituto científico de San Raffaele Scientific en Milán (Italia). "No se sabe bien, pero podría constituir un marcador de estado inmunológico mejorado generalmente relacionado con buenos resultados, pero algunos casos están relacionados con deterioro clínico y radiológico."

También añadió que en ocasiones la mejora puede ser difusa o dentro de la lesión y los pacientes con LMP-SIRI podrían desarrollar incluso lesiones tipo vasculitis más típicas de la encefalopatía por VIH. Sin embargo, al añadir esteroides para cada tipo de lesión, el paciente generalmente mejora y cuando lo hace, la mejora de contraste y eventualmente la lesión completa desaparece en IRM, dejando sólo signos de atrofia donde una vez estuvo la lesión.

A partir de sus estudios sobre patología, la doctora Gray cree que el problema podría ser especialmente pronunciado cuando la respuesta inmunológica de CD8 se produce antes de que las respuestas de células CD4 se hayan recuperado completamente en los pacientes.

"En nuestra experiencia, el único factor relacionado de forma constante con un resultado desfavorable es un desarreglo del equilibrio CD4/CD8 en el tejido cerebral, con ausencia de linfocitos CD4+ en el tejido cerebral", afirmó. "Este síndrome inflamatorio por lo general es reversible de forma espontánea o tras un tratamiento [TARGA y esteroides]. Sin embargo, en algunos casos puede tener un resultado fatal".

Realmente, según un estudio de la doctora Annamaria Pazzi del instituto científico San Raffaele de Milán (Italia) y otros colegas italianos, LMP-SIRI parece ser no menos grave que la LMP clásica.

"La similitudes entre las variables al inicio, supervivencia y factores de predicción de prognosis en [LMP-SIRI] y LMP [clásica] sugiere que aunque los mecanismos relacionados con el establecimiento de LMP podrían ser diferentes, la presentación y curso de la enfermedad aparentemente son iguales", afirmó.

El estudio contó con 17 pacientes clasificados como LMP-SIRI (definida como LMP producida tras una respuesta a TAR, lo que en este estudio significó que los pacientes debieron haber experimentado un descenso de la carga viral de al menos 0,5 log) y 48 más con LMP clásica. Trece de los 17 pacientes con LMP-SIRI y 42 de los 48 con LMP sin tratar, tuvieron un diagnóstico confirmado.

Todos los pacientes recibieron TAR y la supervivencia a 2 años fue esencialmente la misma. El 50% de las personas diagnosticadas de LMP-SIRI sobrevivió durante dos años frente al 47% entre aquellas que desarrollaron LMP antes de seguir una terapia anti-VIH.

En cada grupo, las mejores respuestas inmunológicas a TARGA estuvieron relacionadas con mejores resultados.

La capacidad del estudio para alcanzar algunas conclusiones se vio limitada debido al pequeño tamaño de las muestras de los grupos (especialmente del grupo LMP-SIRI). Por ejemplo, las curvas de Kaplan-Meier parecían sugerir una ventaja en la supervivencia de los pacientes con LMP-SIRI que tenían recuentos de células CD4 y porcentajes de CD4 superiores al inicio, pero no llegó a ser estadísticamente significativo.

Sin embargo, un mayor porcentaje de CD4 en el momento de la aparición de LMP estuvo relacionado con una mejor supervivencia en pacientes con LMP clásica (p=0,04). Además, una mejor respuesta de CD4 a los tres meses tras el diagnóstico fue un factor de predicción significativo de un mejor resultado (en el grupo de SIRI clásica esto incluyó una mejora del porcentaje de CD4).

El papel de la reconstitución de CD8 fue más ambiguo. La tendencia en la curva de Kaplan-Meier pareció sugerir que los pacientes con LMP-SIRI y mayores recuentos de CD8 al inicio tuvieron una menor tasa de supervivencia, pero no fue estadísticamente significativo. Sin embargo, unas mejores respuestas celulares de CD8 (realmente una pérdida menos notable [-70 células CD8]) estuvo relacionada significativamente con mejores resultados en esos mismos pacientes (p=0,017). En pacientes con LMP clásica, ni el recuento de células CD8 al inicio (que en promedio fue algo superior) ni los cambios en los recuentos de células CD8 parecieron afectar a los resultados.

Finalmente, los niveles basales de ADN del VJC no constituyeron un factor de predicción de un mejor resultado en los pacientes con LMP. Pero tras el diagnóstico un aumento de los niveles de ADN del VJC de más de 0,07 log a los tres meses estuvo sólidamente relacionado con una peor supervivencia (p=0,01, prueba de log rank) en pacientes con LMP clásica. Desgraciadamente, no se pudo calcular el efecto de los cambios en el ADN del VJC sobre la supervivencia de los pacientes LMP-SIRI ya que las medidas en ese grupo de pacientes fueron demasiado escasas.

Se puede consultar también un artículo relacionado sobre el desarrollo de terapias basadas en inmunología para LMP [en inglés]: http://www.aidsmap.com/en/news/3FDB8CE9-464D-4988-9C9B-AF69115A3EB5.asp.

Referencias: Gray F et al. The Pathology of central nervous system immune reconstitution disease. Second HIV Infection and the Central Nervous System: Developed and Resource-Limited Settings, Venice, Italy, 2007.

Gerevini S. Central nervous system immune reconstitution: role of magnetic resonance imaging in diseases definition. Second HIV Infection and the Central Nervous System: Developed and Resource-Limited Settings, Venice, Italy, 2007.

Nath A. Potential mechanisms of central nervous system immune reconstitution disease. Second HIV Infection and the Central Nervous System: Developed and Resource-Limited Settings, Venice, Italy, 2007.

Pazzi AM et al. Predictors of outcome in immune-reconstitution PML and PML occurring in HAART-untreated patients. Second HIV Infection and the Central Nervous System: Developed and Resource-Limited Settings, Venice, Italy, 2007.

Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).

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