Variación en un gen relacionada con riesgo de aparición de resistencia tras interrumpir tratamiento con efavirenz

Chris Gadd

Efavirenz es un inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósido (ITINN) que forma parte de las combinaciones de tratamiento de primera línea del VIH recomendadas. Sin embargo, un inconveniente del uso de efavirenz es la emergencia de resistencias tras la aparición de una única mutación del material genético del VIH. Esto provoca la aparición de resistencia no sólo a efavirenz, sino al otro ITINN autorizado, nevirapina (Viramune).
 
La resistencia a efavirenz se desarrolla cuando los niveles de fármaco caen por debajo de un determinado umbral. Esto puede suceder tras la interrupción de un régimen de tratamiento que contenga efavirenz: dado que el proceso de aclaramiento de efavirenz en el organismo es muy lento, el dejar de tomar todos los fármacos de una combinación puede llevar a que efavirenz sea el único fármaco anti-VIH presente en la sangre una vez se ha producido el aclaramiento de los otros fármacos anti-VIH.
 
Recientemente, un grupo investigadores ha descubierto que una variación en el gen que produce la encima citocromo P450 2B6 afecta a la velocidad de aclaramiento de efavirenz en el organismo. Los pacientes que han heredado dos copias de la variante 516T del gen, tienen una velocidad de aclaramiento de efavirenz menor que la de aquellas personas con dos copias de la variante 516G, o de aquellas que tienen una de cada. La variante 516T es más habitual entre personas de origen africano que entre las de herencia europea.
 
Para valorar el impacto que la variación de este gen puede tener sobre el riesgo de resistencia, un grupo de investigadores de ACTG (siglas en inglés de Grupo de Ensayos Clínicos del SIDA) estimó de forma individual la tasa de aclaramiento de efavirenz de 152 pacientes que estaban tomando efavirenz como parte de un ensayo clínico.
 
Un total de 78 pacientes (51%) tenía dos copias de la variante 516G (GG), mientras que 14 (9%) tenían dos copias de la variante 516 T (TT). Los 60 pacientes restantes (39%) eran ‘ heterocigóticos’, con una copia de cada variante (GT).
 
El grupo de investigadores descubrió que la mediana de la vida media de efavirenz en los pacientes GG fue de 23 horas, mientras que en el caso de los pacientes GT fue de 27 horas y de 48 horas para los pacientes TT (p<0,001). La vida media es el tiempo que tarda la concentración del fármaco en reducirse en un 50%, lo que significa que los pacientes con genotipo TT tardan más tiempo en aclarar efavirenz de su organismo.
 
El grupo de investigadores calculó que esto era equivalente a que las concentraciones efavirenz fueran los suficientemente altas como para suprimir la replicación del VIH de "tipo salvaje" durante una mediana de 5,8, 7,0 y 14 días, respectivamente, tras la interrupción de la toma del fármaco (p<0,001).
 
También calculó que los pacientes con genotipo TT pasarían más tiempo con concentraciones de efavirenz en sangre dentro del rango en el que existe un riesgo de desarrollar resistencia a ITINN. Esto sucede cuando las concentraciones de efavirenz están por encima del nivel mínimo requerido para detener la replicación del VIH de tipo salvaje, pero no lo suficientemente altas como para detener la replicación del propio VIH resistente a efavirenz.
 
Se estimó que los pacientes con genotipo GG estaban dentro de este rango de concentraciones durante una mediana de 5,6 días, mientras que para los pacientes GT la predicción fue de 6,4 días, mientras que para los pacientes TT, este período se estimó en 11,4 días (p<0,001).
 
"El genotipo 516 TT de la posición CYP2B6 o una prolongada vida media de eliminación (determinada con mediciones) podría predecir un mayor riesgo de desarrollar resistencia al fármaco entre los pacientes que interrumpen regímenes de tratamiento que contienen efavirenz", concluyen los autores.
 
A pesar de que el grupo de investigadores demostró que sus predicciones son similares a la tasa de disminución observada en un paciente al que se le realizó un seguimiento de los niveles de efavirenz tras la interrupción, sus conclusiones están basadas en predicciones de niveles de efavirenz más que en mediciones directas tras la interrupción de efavirenz. Estas estimaciones se basan en varias suposiciones sobre las tasas a las que disminuyen los niveles de efavirenz.
 
A pesar de esto, el estudio muestra que la variación en la posición 516 del gen probablemente influye en el riesgo de desarrollar resistencia a ITINN. Sin embargo, debido a la existencia de una considerable variabilidad en la tasa de aclaramiento de efavirenz dentro de cada genotipo, es poco probable que el genotipo del paciente o su origen étnico sean empleados en el futuro para determinar la mejor manera de interrumpir combinaciones de tratamiento basadas en efavirenz.
 
"En lo que respecta al paciente individual… el conocimiento del genotipo de CYP2B no puede predecir de forma fiable la duración de la exposición a efavirenz tras la interrupción del tratamiento, ya que existe una considerable variabilidad y solapamiento entre grupos de genotipos", según explica el grupo de investigadores.
 
Además, las conclusiones de este estudio son también relevantes sólo para pacientes que interrumpen un tratamiento del VIH que contiene efavirenz sin cambiar a otro régimen. "El presente estudio no es directamente relevante para las personas que interrumpen tratamiento con efavirenz y rápidamente cambian a otro régimen multifármaco eficaz, ya que en ese caso no se produce la monoterapia funcional con efavirenz", advierten los autores.
 
Entre las estrategias para interrumpir un régimen basado en efavirenz está la de reemplazar efavirenz por un inhibidor de la proteasa pocos días antes de interrumpir todos los fármacos del régimen, o la de medir los niveles de efavirenz durante los primeros días tras la interrupción, para calibrar el grado de aclaramiento de efavirenz y determinar cuándo interrumpir el resto de los fármacos de la combinación de tratamiento.
 
Referencia: Ribaudo HJ et al. Pharmacogenetics of plasma efavirenz exposure after treatment discontinuation: an Adult AIDS Clinical Trials Group study. Clin Infect Dis 42: 401-407, 2006.
 
Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).

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