El enfoque “activar y matar” funcionó en el laboratorio para despertar el VIH latente

Keith Alcorn

Esto sugiere la posibilidad de una progresión más rápida hacia estudios en humanos sobre la erradicación del VIH, según informa un equipo de investigadores italianos en la edición de este mes de Retrovirology.

El doctor Enrico Garaci, presidente del Istituto Superiore di Sanità (el Instituto de Sanidad italiano) y el doctor Andrea Savarino, un retrovirólogo que trabaja en la institución, colaboraron con un equipo de investigadores para estudiar la denominada “barrera de latencia”, que ha constituido el principal obstáculo para la erradicación del VIH del organismo.

El genoma del VIH se incorpora en las células, pero una pequeña proporción de las células infectadas se mantiene desactivada, lo que garantiza que el genoma permanece latente. Cuando la célula se activa, se producen nuevos viriones, provocando un nuevo ciclo de infección por VIH en las células.

Se acepta de forma general que la persistencia de las células infectadas latentes constituye la principal barrera para curar la infección por VIH, si bien los científicos aún tienen que identificar todos los tipos de células y tejidos del organismo en los que el virus podría permanecer latente.

Todavía se están debatiendo posibles métodos para limpiar los reservorios de células latentes, y existe la preocupación de que la mayoría de estas estrategias pudieran resultar tóxicas y, en consecuencia, sería arriesgado su estudio en pacientes que, por otro lado, responden bien al tratamiento del VIH.

Un mecanismo conocido por el que se mantiene la latencia es el debido a la presencia de histona deacetilasas (HDAC, en sus siglas en inglés) en las células. Estas enzimas pueden ser inhibidas por una familia de compuestos conocidos como inhibidores de HDAC, algunos de los cuales se emplean en el tratamiento del cáncer. Sin embargo, las HDAC se encuentran muy repartidas en el organismo humano, regulando el crecimiento y la muerte celular, por lo que su inhibición puede provocar diversas toxicidades.

El equipo de investigadores examinó 32 tipos de inhibidores de HDAC que pertenecen a una familia que actúa sobre un pequeño grupo de estas enzimas (la familia I de HDAC) y descubrió que, en cantidades no tóxicas, los inhibidores de la familia I de HDAC podrían conseguir que parte de las células latentes infectadas se activasen.

Se repitió el experimento y se añadió un fármaco que reduce los niveles de glutatión celular, denominado ‘butionina sulfoximina’ (BSO). Este fármaco permite que los inhibidores de la familia I de HDAC actúen sobre más [aunque no todas] células latentes infectadas. Entonces, las células infectadas ‘activadas’ mueren, mientras que las no infectadas permanecen intactas, a pesar de ser sometidas a la acción combinada de BSO y los inhibidores de HDAC.

Investigaciones previas empleando ácido valproico, otro inhibidor de HDAC utilizado en el tratamiento de alteraciones del estado de ánimo, evidenciaron que no tuvo un gran efecto sobre los reservorios latentes en humanos.

El equipo de investigadores italianos cree que la butionina sulfoximina puede constituir un acompañante de un inhibidor de HDAC, ya que rebaja los niveles de glutatión, creando un estrés oxidativo en las células que contribuye a la transcripción viral.

Además, a medida que el fármaco y la replicación del VIH hacen disminuir el glutatión celular, las células pasan a un estado en el que es más probable que se autodestruyan, eliminando así del reservorio a las células capaces de producir virus.

“Realmente, espero que este estudio sirva para abrir nuevos caminos para el desarrollo de herramientas capaces de eliminar del organismo a las células infectadas por VIH”, afirmó el doctor Andrea Savarino.

“Estas herramientas, en combinación con las terapias antirretrovirales, podrían ayudar a las personas que viven con VIH/sida a librarse del virus y volver a tener una vida normal. Cabe señalar que hay combinaciones de fármacos evaluables compuestas de moléculas que ya han superado los ensayos clínicos de fase I de seguridad en humanos”.

Este tipo de enfoque ha sido etiquetado como ‛activar y matar’. “Aunque esta estrategia está aceptada de forma generalizada por la comunidad científica -añade el doctor Savarino-, para ser sinceros, tenemos que considerar que algunos científicos se muestran escépticos respecto a este enfoque, e incluso hay otros que creen que nunca se encontrará una cura para el VIH/sida. Los experimentos con modelos animales arrojarán nueva luz sobre este espinoso problema”.

Aunque los resultados son prometedores, el equipo de investigadores señala que la posible eficacia de la estrategia ‛activar y matar’ sigue siendo materia de debate. Por ejemplo, se citan hallazgos recientes que sugieren que “existen diferentes reservorios celulares para la latencia del VIH tipo 1 (VIH-1), y que cada reservorio puede requerir una estrategia de activación específica”; y asimismo que “algunos factores virales, además de los celulares, pueden contribuir a la latencia del VIH-1, y que estos factores pueden no controlarse mediante estrategias que empleen [inhibidores de] HDAC”.

Referencia: Savarino A, et al. “Shock and kill” effects of class-1-selective histone deacetylase inhibitors in combination with the glutathione synthesis inhibitor buthionine sulfoxamine in cell line models for HIV-1 quiescence. Retrovirology. 2009; 6: 52.

Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).

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