Este síntoma precoz de endurecimiento de las arterias (aterosclerosis) sugiere que ciertos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido (ITIN) podrían contribuir de forma directa al incremento del riesgo cardiovascular asociado a la terapia con IP.
A principios de este año, en la XIII Conferencia sobre Retrovirus y Enfermedades Oportunistas (CROI) en Denver, un análisis del estudio D:A:D, siglas en ingles de Recopilación de Datos sobre Acontecimientos Adversos de Fármacos anti-VIH, halló que el aumento del riesgo de ataque al corazón en un 16% por año que se ha observado en personas que toman terapia antirretroviral de gran actividad está causado por los IP y no por los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido (ITINN).
Aunque los investigadores del estudio D:A:D no determinaron el efecto del régimen de base (ITIN) que estaban tomando los participantes, descubrieron que incluso tras ajustar su análisis por niveles de grasa en sangre (lípidos), continuó permaneciendo un riesgo residual que no podía ser explicado solamente por el efecto de la clases de los IP sobre los niveles de de lípidos.
Tras los estudios iniciales en tubo de ensayo, los investigadores de la Universidad Estatal de Louisiana lanzaron la hipótesis de que algunos ITIN podrían dañar el revestimiento de los vasos sanguíneos (endotelio vascular), lo que provoca una reducción de su flexibilidad como respuesta al torrente sanguíneo, incluso en ausencia de anomalías lipídicas. Esta reducción de la flexibilidad, que se denomina ‘disfunción endotelial’, es un indicador precoz del endurecimiento y estrechamiento de las arterias (aterosclerosis), uno de los síntomas más precozmente detectables del desarrollo de enfermedad cardiovascular.
Con el fin de probar sus hipótesis, los investigadores trataron ratas durante un mes con AZT y/o indinavir, alcanzando niveles similares a los conseguidos en humanos. A continuación, midieron las grasas en sangre (lípidos plasmáticos) y buscaron varios indicios de disfunción endotelial, entre los que se incluyeron medir la capacidad de la principal arteria para relajarse (la aorta, que lleva la sangre del corazón al resto del cuerpo), así como medir los niveles de una proteína conocida como endotelina-1 (ET-1).
Para probar si estos antirretrovirales tenían un efecto directo sobre el endotelio, usaron el fármaco acetilcolina. Este fármaco depende de la presencia y correcto funcionamiento del endotelio para relajar los vasos sanguíneos. Hallaron que la capacidad de la aorta para relajarse se redujo espectacularmente por AZT y AZT más indinavir.
Para confirmar que los cambios en la relajación aórtica fueron en efecto debido a los antirretrovirales, los investigadores también utilizaron el medicamento nitroprusida de sodio. Éste fármaco estimula que los vasos sanguíneos se relajen independientemente de las células endoteliales. Dado que este compuesto provoca relajación aórtica normal, los investigadores escriben que este hecho sugiere “que ATZ o AZT más indinavir inducen un deterioro específico de la función endotelial vascular”.
Los investigadores también midieron los niveles de ET-1, un péptido aminoácido producido por el endotelio que hace que los vasos sanguíneos se contraigan. Un incremento en los niveles de ET-1 indica daño o lesión en las células endoteliales, y se ha mostrado que las elevaciones en la liberación de ET-1 se relacionan con aterosclerosis. Hallaron niveles significativamente elevados de ET-1 en la sangre de las ratas tratadas con la combinación de AZT e indinavir (p<0,05), pero no en aquellas que fueron tratadas con cada uno de los dos fármacos por separado.
Dado que la disfunción endotelial y los niveles de ET-1 puede también asociarse con un incremento en los niveles de grasa en la sangre, los investigadores también midieron los niveles de triglicéridos y colesterol total, y hallaron que únicamente indinavir utilizado solo aumenta significativamente los niveles de colesterol total y que los triglicéridos no se elevaron significativamente ante la presencia de cualquiera de los dos fármacos.
Los investigadores explican que puesto que los niveles de ET-1 son normalmente muy bajos, y son difíciles de detectar, ellos no se sorprenden de que las diferencias en los niveles de ET-1 no pudieran detectarse ante la presencia de AZT o indinavir solos. Y sospechan que el incremento en los niveles observados cuando los fármacos se utilizan en combinación podría confirmar que los efectos directos de AZT sobre la función endotelial aumentan los efectos indirectos de indinavir incrementando los niveles de colesterol en la sangre.
Existen algunas limitaciones a este estudio. En primer lugar, estos experimentos se llevaron a cabo en ratas, no en humanos, y podrían no ser reproducibles o clínicamente relevantes en humanos.
Además, los investigadores sometieron a prueba dos antirretrovirales que se utilizan cada vez menos en países ricos, aunque, dado que ahora es económico y la patente expiró, AZT bien podría continuar utilizándose en todo el mundo en los años venideros, sobre todo en países más desfavorecidos. Los investigadores utilizaron AZT e indinavir porque habían llevado a cabo experimentos en tubo de ensayo con estos dos fármacos (en una época en que se estaban utilizando de forma habitual en países desarrollados con acceso a terapia antirretroviral) y habían descubierto que inducían toxicidad en las células endoteliales in vitro.
Sin embargo, escriben que sus “datos sugieren que el tratamiento clínico con AZT podría inducir daño endotelial vascular directo” y que el mecanismo probable es la toxicidad mitocondrial. Sostienen que la disfunción endotelial podría no limitarse a AZT, sino que podría también producirse con cualquier ITIN que cause toxicidad mitocondrial, incluidos ddI (didanosina, Videx /Videx EC) y d4T (estavudina, Zerit). Aunque estos fármacos se utilizan cada vez menos en el mundo desarrollado a causa de su asociación con la toxicidad mitocondrial, d4T en particular es un fármaco utilizado comúnmente para conformar un régimen de base en muchas combinaciones anti-VIH prescritas en países pobres.
En resumen, los investigadores concluyen que sus datos sugieren que “además de los trastornos lipídicos inducidos por los inhibidores de la proteasa… AZT y quizá otros ITIN podrían contribuir al desarrollo de complicaciones cardiovasculares observadas en pacientes con VIH”. Y añaden que están realizando más investigación para descubrir cómo se produce exactamente.
Referencia: Jiang B et al. Antiretrovirals induce direct endothelial dysfunction in vivo. J Acquir Immune Defic Syndr 42 (4):391-395, 2006.
Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).
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