Resistencia del VIH a los inhibidores de la integrasa

Joan Tallada
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La nueva clase de antirretrovirales conocidos como inhibidores de la integrasa ha estado causando una fuerte expectación. Los datos conocidos, particularmente los de raltegravir (Isentress® o MK-0518), muestran su potencial de eficacia en el contexto del VIH multirresistente a otras familias (véase La Noticia del Día 01/03/07). Sin embargo, cada vez hay más datos que nos alertan sobre la necesidad de que los inhibidores de la integrasa se tomen junto con otros fármacos activos frente al VIH (por lo menos, uno más), ya que si se administran en un contexto en el que virtualmente es el único antirretroviral funcionando, el VIH parece desarrollar rápida y fácilmente resistencias. Además, los resultados disponibles hasta ahora sugieren que dicha resistencia es cruzada entre los diferentes compuestos de la misma familia.

Según un estudio presentado en el XVI Taller Internacional sobre Resistencias Farmacológicas del VIH celebrado en Barbados el pasado mes de junio sobre la barrera genética de raltegravir, investigadores franceses llegan a la conclusión de que la selección de una única mutación en la integrasa es suficiente para causar el fracaso virológico de raltegravir.

Isabelle Malet y sus colegas de varios centros parisinos han llevado a cabo una investigación con el objetivo de describir los cambios genéticos en el gen de la integrasa en 4 personas muy pretratadas a las que se les proporcionó una terapia de rescate que incluía raltegravir y que posteriormente experimentaron fracaso virológico.

Para ello, amplificaron en laboratorio la región de codificación de la integrasa y se determinaron los posibles cambios en diferentes cortes temporales durante el periodo de seguimiento de cada paciente.

Los resultados indican que el virus de las 4 personas mostraron la emergencia de una o dos mutaciones en el momento del fracaso del tratamiento con raltegravir: G140S + Q148H (conjuntamente), N155H, E92Q y E157Q. Todas estas mutaciones condujeron a resistencia de la enzima como objetivo primario del inhibidor in vivo. Los autores afirman que el hecho de que la carga viral tuviera la capacidad de rebotar a los niveles anteriores al tratamiento con raltegravir sugiere que la barrera genética de este compuesto parece relativamente fina y que la selección de una única mutación puede implicar el fracaso virológico de raltegravir. Este hecho indica que este fármaco debería utilizarse sólo junto con otros antirretrovirales activos en un régimen combinado.

No obstante, los investigadores se quedan sorprendidos de que la mayoría de estas mutaciones deriven en integrasas muy mutiladas. Cómo el virus puede seguir replicándose de forma eficiente mientras codifica una integrasa inactiva en su centro catalítico (allí dónde se dan las reacciones bioquímicas necesarias para que la enzima cumpla su función) es algo que queda por dilucidar.

La baja barrera genética no parece ser exclusiva de raltegravir, sino que podría ser una característica de toda la clase de los inhibidores de la integrasa, y además ser cruzada entre los diferentes compuestos (eso ocurre cuando la resistencia a un inhibidor de la integrasa conlleva resistencia, total o parcial, a otro). También en Barbados se ha presentado un estudio de los laboratorios Gilead sobre su inhibidor de la integrasa, elvitegravir, actualmente en Fase II de desarrollo, que apunta en ese sentido.

En el análisis de los patrones de mutaciones más comunes para elvitegravir, los autores identifican tres: E92Q más otras mutaciones, N155H más otras mutaciones y Q148R/H/K más otras mutaciones. Se puede observar que coinciden con dos de los patrones de resistencias más relevantes derivados de los ensayos con raltegravir: N155H más otras y Q148H más otras. El desarrollo de estas mutaciones se asoció con una reducción de la sensibilidad tanto a raltegravir como a elvitegravir.

Todavía no está claro cómo afectará esta información a la secuenciación temporal de los medicamentos de esta clase de antirretrovirales.

Mientras que elvitegravir todavía está en una fase poco avanzada de desarrollo, raltegravir ya se encuentra a las puertas de su evaluación por parte de las autoridades sanitarias. Precisamente hace poco la compañía propietaria, MSD, ha comunicado la decisión de la FDA de llevar a cabo una revisión prioritaria de la solicitud de aprobación del inhibidor de la integrasa. Ello supone que la FDA entiende que raltegravir podría ser útil para cubrir necesidades médicas no cubiertas en el campo del VIH, por lo que se compromete a evaluar los datos y tomar la decisión en un periodo no superior a seis meses.

Pero mientras los ritmos se aceleran en EE UU para raltegravir, en España el Programa de Acceso Expandido se encuentra estancado en varios centros, como el Hospital Clínic de Barcelona, uno de los que más personas con VIH atiende, y en el que la disponibilidad del medicamento lleva más de dos meses de retraso por aparentes problemas burocráticos.

Los continuos aplazamientos y la falta de información precisa sobre el PAE de raltegravir están creando confusión y ansiedad entre las personas en fracaso virológico que necesitan este fármaco para construir un régimen de rescate viable.

Fuentes: Elaboración propia / NATAP / Comunicado de prensa de MSD.
Referencias: Isabelle Malet et al. Biochemical Characterizations and drug sensitivity of the Effect of Mutations Selected in HIV-1 Integrase Gene Associated with Failure to Raltegravir (MK-0518). 16th Intl HIV Drug Resistance Workshop, June 12-16, 2007, Barbados.

D. J. McColl et al. Resistance and Cross-Resistance to First Generation Integrase Inhibitors: Insights from a Phase 2 Study of Elvitegravir (GS-9137). 16th Intl HIV Drug Resistance Workshop, June 12-16, 2007, Barbados.

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