El primer indicio de que PREP podría funcionar en humanos provoca un debate sobre sus prestaciones

Gus Gairns

Los hallazgos de un estudio presentado en la XVI Conferencia del SIDA en Toronto estuvieron en los medios de comunicación aproximadamente una semana antes de que fueran publicados oficialmente; se trata de los primeros datos de seguridad y eficacia de un estudio de profilaxis pre-exposición en humanos (PREP, en sus siglas en inglés).

A pesar de que los autores afirmasen que “el número de infecciones por VIH fue insuficiente como para concluir que tenofovir protegió contra la infección”, el hecho de que estos resultados no fueran estadísticamente significativos no evitó artículos tales como el del Wall Street Journal, publicando lo que se consideró como noticia de cabecera, que las mujeres en el grupo que tomó placebo (es decir, 6 de 368) se habían infectado tres veces más con VIH que aquellas que tomaron tenofovir (2 de 363, que supuso un 65% de reducción del riesgo).

Ha sido uno de los estudios más tergiversados de los llevados a cabo por Family Health Internacional (FHI) en Ghana, Nigeria y Camerún. La intención original había sido reclutar a 2.000 mujeres sin VIH, de las cuales a una mitad se le iba a dar una dosis diaria de 300mg de tenofovir y a otra mitad un placebo. El estudio se planificó en un principio para que durase de junio de 2004 a junio de 2005.

En dos de los tres centros del ensayo el estudio no se desarrolló como había sido planificado. El ensayo en Camerún se vio afectado por la controversia sobre los ensayos de PREP, sobre todo por la cuestión de garantizar el tratamiento a las mujeres que se infectasen con VIH durante el ensayo, y la inscripción se cerró pronto en febrero de 2005 (véase este informe en Aidsmap). El ensayo en Nigeria se terminó después de que se descubrió que los controles de laboratorio “no cumplían con los estándares científicos necesarios”.

Finalmente, hasta marzo de 2005, se reclutaron 936 mujeres; en la conferencia se ofrecieron resultados de 731 de las participantes. Aunque esta cifra es insuficiente para probar que la profilaxis pre-exposición con tenofovir es efectiva a la hora de evitar la infección por VIH, los resultados sugieren que dar tenofovir a personas sin VIH no causa una preocupación grave sobre seguridad, al menos durante un período de nueve meses.

A las mujeres se les realizó controles de la función hepática y de dos indicios de mal funcionamiento renal, la creatinina y los niveles de fosfato. Tenofovir se ha asociado en algunos estudios con niveles en mayor o menor grado de toxicidad renal, y como es también activo contra el virus de la hepatitis B (VHB), existe la preocupación de que su retirada o su uso intermitente pudiesen provocar “brotes” de inflamación hepática en personas con VHB que anteriormente no se hubieran tratado.

Ninguna mujer en el grupo que tomó tenofovir tuvo resultados anómalos de la función hepática (en comparación con tres en el grupo asignado a placebo); ninguna mujer en el grupo de tenofovir tuvo aumentos de la creatinina (en comparación con una en el grupo de placebo); y dos mujeres en el grupo de tenofovir y una en el de placebo tuvieron niveles muy bajos de fosfato.

No hubo efectos secundarios lo suficientemente importantes como para que ninguna se viese obligada a salir del estudio y, aunque las mujeres que tomaban tenofovir tuvieron una incidencia algo más elevada de dolor de cabeza, no se consideró que fuese provocado por el fármaco.

Tanto si estos resultados prueban algo como si no, han infundido una energía nueva a la investigación y a la agenda política sobre la profilaxis pre-exposición. Bill Gates mencionó directamente tanto los microbicidas como la profilaxis oral en su discurso inaugural, y se dedicó una sesión en la conferencia específicamente a considerar las implicaciones del acceso y lanzamiento si se muestra que PREP funciona.

Dos grandes ensayos de PREP se iniciarán este otoño y se espera que estén mejor preparados con el fin de prevenir la controversia que provocaron los primeros de ellos. En Botsuana, los Centro de Control y Prevención de Enfermedades de EE UU (CDC, en sus siglas en inglés) inscribieron a 1.200 mujeres sin VIH de edades comprendidas entre los 18 y los 29 años procedentes de las ciudades de Gabarone y Francistown, siendo esta última el área urbana con posiblemente la mayor prevalencia de VIH en población general (46%) de cualquier parte del mundo.

En Perú, los Institutos Nacionales de Salud de EE UU (NIH, en sus siglas en ingles) han copatrocinado un ensayo de PREP en 1.400 hombres que practican sexo con hombres en la ciudad de Lima y en las dos provincias de la amazonia peruana de Loreto y Ucayali.

Ambos ensayos han cambiado actualmente sus protocolos y han adoptado la combinación tenofovir/FTC (Truvada) después de que los estudios en animales que utilizaron esta combinación proporcionasen resultados superiores.

Dawn Smith, investigadora principal en el ensayo de Botsuana, comentó en la conferencia que si los estudios llegan a mostrar que PREP es eficaz, los investigadores del ensayo deberían comprometerse:

  • con los participantes del ensayo, a continuar proporcionándoles acceso abierto a PREP mientras que se toman decisiones nacionales reguladoras del programa sobre comó hacerla disponible, y continuar controlando la seguridad clínica y conductual;
  • con las comunidades sedes del ensayo, a diseminar los resultados en un lenguaje comprensible y con todas las advertencias relevantes (por ejemplo, si hubo toxicidad en un grupo y no en otro), y contribuir en el desarrollo del cabildeo comunitario en prevención del VIH;
  • y con los socios locales, a proporcionar los resultados a los reguladores y diseñadores de políticas lo más pronto posible, y a proporcionar información auxiliar del ensayo que les facilite la toma de decisiones sobre implementar planes locales, así como también el asesoramiento sobre la frecuencia y coste probable de la monitorización clínica.

Comenta que PREP ha planteado una serie de retos nuevos a sus proveedores debido al hecho de que se trata de una intervención en prevención, pero a su vez también clínica. ¿Qué médicos proporcionarían PREP? ¿Los especialistas en VIH prescribirían los mismos medicamentos a personas positivas y negativas siguiendo como criterio el estado serológico: ‘a la izquierda los negativos, a la derecha los positivos? ¿Proporcionarían PREP las clínicas de planificación familiar teniendo en cuenta que los varones jóvenes tienen un historial pobre de acceso a tales servicios? ¿O surgirá un nuevo tipo de hospitales dedicados a la prevención?

Fue igualmente clara (dadas las responsabilidades que muchas veces han sido depositadas en el peldaño de la puerta de los investigadores) sobre qué responsabilidades no van a tomar. Entres éstas, se incluyen decidir qué poblaciones accederán a PREP y cómo exactamente se les distribuirá.

La cuestión más controvertida sobre garantizar asistencia clínica para aquellas personas que lleguen a infectarse durante el transcurso del ensayo se espera que sea menos problemática dado que los países tomarían medidas para implementar el acceso completo a los antirretrovirales. Leigh Peterson, investigadora principal de Family Health Internacional, ha declarado a Aidsmap que en el caso de su ensayo han negociado un acuerdo de cuidados garantizados durante 15 años para las personas seroconvertidas a través de los programas locales de SIDA.

Peterson afirma que muchos retos continúan cuando se diseñan nuevos ensayos. La obligación ética de proporcionar condones y counselling eficaz sobre sexo seguro significa que la incidencia del VIH en los ensayos, tal y como ha sucedido en algunos ensayos de microbicidas, fue más baja de lo esperado.

“Esperábamos 30 infecciones con una incidencia de un 5% al año, y obtuvimos la mitad de esta incidencia”, afirma. La incidencia anual entre las personas que estaban en el grupo placebo fue de hecho un 2,48% y entre aquellos que tomaron tenofovir un 0,86%.

Otro problema fue la introducción de tenofovir y FTC (o, más frecuentemente su ‘primo’ químico 3TC) en los planes nacionales de tratamiento, lo que hizo aumentar la preocupación de que PREP podría ser ineficaz como consecuencia de la resistencia preexistente a tenofovir y a FTC, y que la ‘diseminación’ de la resistencia en la población a través del PREP podría comprometer el éxito del tratamiento. De hecho, ésta fue la razón por la que el ensayo de PREP de FHI en 500 hombres en Malaui se canceló.

La introducción de otras nuevas estrategias de prevención podría ser también un problema. El ex presidente de la IAS (siglas en inglés de la Sociedad Internacional del SIDA), el Dr. Joep Lange declaró en la conferencia que si la circuncisión masculina acaba por introducirse como una medida de prevención generalizada en los países, esto podría hacer difícil probar la eficacia de PREP (y, por supuesto, de los microbicidas).

“Se necesitarán coordinar los estudios; si se introduce la circuncisión como práctica estándar para hombres, se deberían realizar grandes estudios para comprobar si las tasas de infección descienden”, afirmó el Dr. Lange.

Algunos defensores de PREP continúan estando convencidos de que hacer ensayos en poblaciones en alto riesgo en países desarrollados (como por ejemplo, en hombres gay) podría proporcionar datos de forma más rápida y ‘más limpia’.

El Dr. Mike Youle del Reino Unido señaló: “Si lo que queremos hacer es probar que PREP funciona, lo podríamos hacer bastante deprisa en una cohorte de hombres gay estadounidenses o europeos. No hay prisa por introducirla simultáneamente a gran escala en poblaciones de países en desarrollo, puesto que tenemos datos muy limitados sobre la seguridad a largo plazo”.

Otros defensores, entre los que se incluye Lange, insisten en que sí hay prisa como consecuencia de la falta de alternativas de prevención para las mujeres en particular. Sugiere que, dado que tenemos muchos datos de seguridad a largo plazo, 3TC podría ser un candidato más idóneo para PREP.

Finalmente, las comunidades en las que tendrán lugar los ensayos de PREP, necesitan ser consultadas atentamente. El ensayo peruano es un modelo en este sentido; el proceso de consulta a la comunidad, que supuso la implicación de activistas en el diseño del protocolo y grupo focales con una serie diferente de agentes implicados, entre los que se incluyeron varias poblaciones diversas de hombres que practican sexo con hombres, se inició en abril de 2004, dos años y medio antes de que el ensayo se pusiera finalmente en marcha.

Aun así, todavía hay lugar para las equivocaciones. El único ensayo de PREP actualmente en curso es el que se está realizando entre usuarios de drogas inyectables en Tailandia. El activista tailandés Nimit Tien Udon señaló que los counsellors tuvieron que diseñar el proceso de consentimiento informado de tal manera que no se entendiera “como que los investigadores estaban diciendo a los voluntarios ‘haz esto, haz aquello’. Pienso que es muy importante que exista un diálogo entre la comunidad y los investigadores, y hacer hincapié en que no se trata de un tipo de ‘vacuna’: tenemos todavía que insistir cada vez en el uso del condón”.

Referencia: Peterson L. et al. Findings from a double-blind, randomized, placebo-controlled trial of tenofovir disoproxil fumarate (TDF) for prevention of HIV infection in women. Sixteenth International AIDS Conference, Toronto. Abstract ThLb0103, 2006.

Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).

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